Afoxolaner og milbemycinoksimmekanisme: Målretting mot parasittnerver

Milbemycinoksim virker på en helt annen måte på nervesystemet. Den retter seg mot glutamat-kontrollerte kloridkanaler som for det meste finnes i nerve- og muskelcellene til ormer og andre indre parasitter.

Denne makrolidforbindelsen har to deler: milbemycin A3 (20 %) og A4 (80 %). Disse delene jobber sammen for å drepe hjerteorm, hakeorm, rundorm og piskeorm.

Milbemycinoksim knytter seg til disse glutamatreseptorene og sender kloridioner inn i parasittens nerveceller, noe som gjør dem mer negativt ladet.

Denne hyperpolariseringen er det motsatte av hva som skjer hos leddyr nårafoxolaner og milbemycinoksim tyggetabletterbrukes. I stedet for å gjøre nervecellene for begeistret, får milbemycinoksim dem til å slutte å reagere på regelmessig stimulering.

Parasitter som utsettes for dette stoffet mister gradvis evnen til å bruke spisemekanismene og musklene, noe som til slutt fører til at de blir eliminert fra verten.

Stoffet når sitt høyeste nivå i blodet innen én til to timer etter at det er tatt gjennom munnen. Det betyr at det virker raskt å drepe hjerteormlarver og voksne mageparasitter.

Milbemycinoksim er trygt for hunder fordi det har en rekke sikkerhetsfunksjoner. Blod-hjernebarrieren holder pattedyrs glutamat-gatede kloridkanaler hovedsakelig i sentralnervesystemet.

Som et substrat for P-glykoprotein, en efflukspumpe som aktivt fjerner kjemikalier fra hjernen, har milbemycinoksim svært liten effekt på sentralnervesystemet hos hunder hvis P-glykoprotein fungerer normalt.

Dette er grunnen til at stoffet kan nå nivåer som er høye nok til å drepe parasitter i blodet og andre kroppsvæsker uten å påvirke hunders normale hjernefunksjon.

Milbemycin A3 og A4 har de samme farmakokinetiske egenskapene, men halveringstiden deres er henholdsvis 1,6 og 3,3 dager. Dette parallelle deponeringsmønsteret sørger for at den antiparasittiske effekten forblir den samme under doseringsintervallet.

Biotilgjengelighetsstudier viser at milbemycin A3 absorberes 81 % av tiden og A4 absorberes 65 % av tiden. Begge disse nivåene er høye nok til å holde effektive konsentrasjoner mot parasitter som er mottakelige.

Noe av det mest nyttige med milbemycinoksim i medisin er at det dreper hjerteormlarver. Å gi dette legemidlet en gang i måneden stopper veksten av Dirofilaria immitis på L3- og L4-larvestadiene, og hindrer dem i å bli voksne ormer som kan skade hjertet og drepe verten.

Fordi stoffet ikke blir kvitt voksne hjerteorm som allerede er i lungearteriene, må denne beskyttende handlingen gjøres hver måned.

På steder der hjerteorm er vanlige, er månedlige forebyggende protokoller normen fordi milbemycinoksim kan skade nerveceller i disse sensitive utviklingsstadiene.

De forskjellige effektene som disse to kjemikaliene har på nervesystemet-hypereksitasjon versus lammelse- skyldes de forskjellige reseptorene de binder seg til og celleeffektene som følger.

Hvis afoxolaner stopper GABA-gatede kloridkanaler fra å virke i lopper eller flått, stopper det meldingene som vanligvis kontrollerer nerveaktivitet.

Uten denne regulatoriske bremsen, fyrer nervecellene hele tiden, og produserer en tilstand av ukontrollerbar eksitasjon som raskt bruker opp energilagrene til cellene og dreper parasitten i løpet av timer etter å ha spist blod.

Milbemycinoksim blokkerer derimot nematoder dypt ved å åpne opp glutamat{0}}kontrollerte kloridkanaler. Nerve- og muskelceller har vanskeligere for å nå nivået for aksjonspotensialproduksjon fordi det kommer inn for mange kloridioner.

Parasitter som er påvirket av denne prosessen kan ikke gjøre de koordinerte muskelbevegelsene de trenger for å mate eller holde seg på plass i vertens fordøyelsesspor, så de blir kastet ut.

Når det kommer til sikkerhet, er begge forbindelsene veldig gode til kun å binde seg til spesifikke steder. Afoxolaner beveger seg gjennom kroppens systemer, men det dreper bare insekter når parasitter spiser det mens de lever av blod.

Dette betyr at stoffet ikke trenger å være konsentrert i huden eller håret for å beskytte mot ektoparasitter. Det trenger bare å være i blodet.

De farmakokinetiske dataene som viser et distribusjonsvolum på 2,6 l/kg antyder at kjemikaliet er spredt i mange vev, så parasitter vil komme i kontakt med det uansett hvor de kobles til hunden.

Milbemycinoksim finnes også i hele kroppen, men det finnes for det meste i vev der ormeparasitter lever eller beveger seg. Når forbindelsen når terapeutiske nivåer i tarmveggen og lumen, begynner den å drepe parasitter som lever i fordøyelseskanalen.

For at beskyttelse mot hjerteorm skal fungere, må milbemycinoksim være i blodet når myggoverførte larver beveger seg gjennom vev og mot hjertet og lungene.

Forbindelsens plasmaclearance-rater - 75 ml/t/kg for A3 og 41 ml/t/kg for A4 - hold konsentrasjonene på et godt nivå for hele måneden.

Å sette sammen to aktive ingredienser som virker på forskjellige måter har en ekstra fordel: det hjelper å kontrollere motstanden. Når parasitter blir utsatt for flere forbindelser som retter seg mot ulike biologiske veier samtidig, er det mye mindre sannsynlig at de blir resistente.

En genetisk endring som kan gjøre parasitten motstandsdyktig mot afoxolaners GABA-reseptorbinding ville ikke beskytte den mot milbemycinoksims aktivering av glutamatkanalen, og det samme gjelder omvendt.

Denne ideen er godt-kjent innen antimikrobiell behandling, og den fungerer også for metoder som kvitter seg med parasitter.