Abstrakt
Kolesterolmetabolisme spiller en sentral rolle i funksjonen og polariseringen av makrofager, en heterogen populasjon av immunceller med forskjellige roller i kreftprogresjon. Denne artikkelen utforsker den nåværende forståelsen av hvordan kolesterolmetabolisme regulerer makrofagmediert antitumorrespons, og fremhever potensielle terapeutiske strategier.
 |
 |
Introduksjon
Kolesterolmetabolisme er en kompleks biologisk prosess som involverer syntese, transport, lagring og nedbrytning av kolesterol i kroppen. Kolesterol er et essensielt lipidmolekyl som fungerer som en strukturell komponent i cellemembraner og er en forløper for syntese av ulike hormoner, gallesyrer og vitamin D.
Størstedelen av kolesterolet i kroppen syntetiseres i leveren og tarmen, med leveren som det primære syntesestedet. Syntesen av kolesterol begynner med omdannelsen av acetyl-CoA, et biprodukt av cellulær metabolisme, til 3-hydroksy-3-metylglutaryl-CoA (HMG-CoA). Denne reaksjonen katalyseres av enzymet HMG-CoA-reduktase, som er et sentralt regulatorisk enzym i kolesterolsyntesen.
Når det er syntetisert, blir kolesterol transportert gjennom kroppen i lipoproteinpartikler. Hovedklassene av lipoproteiner er lipoprotein med høy tetthet (HDL), lipoprotein med lav tetthet (LDL) og lipoprotein med svært lav tetthet (VLDL). HDL-partikler transporterer kolesterol fra vev tilbake til leveren for utskillelse, mens LDL- og VLDL-partikler transporterer kolesterol fra leveren til vev.
 |
 |
Kolesterolmetabolisme i makrofager
Makrofager er avhengige av kolesterol for membranbiogenese, signalering og cytokinproduksjon. Kolesterol kan syntetiseres endogent eller erverves fra miljøet gjennom scavenger-reseptorer. Balansen mellom kolesterolsyntese og utstrømning er tett regulert av ulike enzymer og transportører, inkludert 3-hydroksy-3-metylglutaryl-CoA-reduktase (HMGCR) og ATP-bindende kassetttransportører (ABC).
Kolesterolmetabolismens rolle i makrofagpolarisering
Makrofagpolarisering mot en M1 (klassisk aktivert) eller M2 (alternativt aktivert) fenotype påvirkes av kolesterolmetabolisme. M1-makrofager, preget av høy proinflammatorisk cytokinproduksjon, krever kolesterol for optimal funksjon. Motsatt er M2-makrofager, som fremmer tumorvekst og angiogenese, assosiert med økt kolesterollagring.
Kolesterolmetabolisme og makrofagmediert antitumorrespons
Akkumulerende bevis tyder på at modulering av kolesterolmetabolisme kan skjeve makrofagpolarisering mot en antitumorfenotype. For eksempel fremmer hemming av kolesterolsyntese gjennom HMGCR-hemmere M1-polarisering og forbedrer makrofag-mediert svulstdrap. Omvendt favoriserer stimulering av kolesterolutstrømning ved å oppregulere ABC-transportører M2-polarisering og tumorprogresjon.
Terapeutiske strategier rettet mot kolesterolmetabolisme
Flere terapeutiske strategier rettet mot kolesterolmetabolisme i makrofager blir utforsket for kreftbehandling. Disse inkluderer bruk av HMGCR-hemmere for å fremme antitumor M1-polarisering, samt utvikling av nye medisiner som stimulerer kolesterolutstrømning og hemmer tumorfremmende M2-polarisering.
Siste forskning
19. april publiserte Wang Hongyans forskningsgruppe ved Center for Excellence in Molecular Cell Science, Chinese Academy of Sciences, i samarbeid med Shanghai University, Fudan University og Shanghai Jiao Tong University, en nettartikkel med tittelen 25-Hydroxycholesterol regulates lysosom AMP-kinaseaktivering og metabolisme i immunitet. Forskningsartikkel om omprogrammering for å utdanne immunsuppressive makrofager. Denne studien oppdaget nøkkelenzymet CH25H for kolesterolmetabolisme og metabolitten 25-HC som hemmer inflammatorisk makrofagaktivering, og gir et nytt metabolsk mål for tumorimmunterapi rettet mot makrofager, og foreslår en metode for å omprogrammere kolesterolmetabolismen for å regulere medfødt immunitet. fått ny innsikt.
Som respons på patogen mikrobiell infeksjon kan makrofager skille ut pro-inflammatoriske cytokiner og interferoner for å eliminere patogener. De kan reagere på stimulering av tumormikromiljøet eller cytokinet IL-4/IL-13 og uttrykke antiinflammatoriske cytokiner og arginase (Arg1) for å konsumere arginin i mikromiljøet og blokkere T-celleproliferasjon og tumor. drepefunksjoner. Kolesterolmetabolitter er viktige komponenter i cellemembraner og organellmembraner og kan regulere celleproliferasjon, migrasjon, betennelse og andre funksjoner, mens kolesterolforstyrrelser er assosiert med en rekke sykdommer. Tidligere har studier funnet at akkumulering av 7-dehydrokolesterol kan fremme produksjonen av type I interferon, som er motsatt av funksjonen til kolesterolhemmende interferon. Kolesterol oksideres for å produsere 25-hydroksykolesterol (25-HC); i sin tur oksideres 25-HC for å produsere 7a,25-hydroksykolesterol. 25-HC og 7a,25-hydroksykolesterol er forhøyet i det perifere blodet til pasienter med den autoimmune sykdommen systemisk lupus erythematosus (SLE). 7a,25-hydroksykolesterol reduserer utbruddet av SLE ved å binde seg til og aktivere den G-proteinkoblede reseptoren EBI2 på overflaten av makrofager, og hemme ekspresjonen av ulike kjemokiner og inflammatoriske faktorer. Men hvordan kolesterolmetabolismen regulerer de immunsuppressive funksjonene og molekylære mekanismene til tumorassosierte makrofager (TAM) er fortsatt uklart.
Teamet brukte tre typer immunsuppressive makrofager, nemlig M2-makrofager stimulert av cytokinene IL-4 og IL-13, makrofager inkubert i kondisjonert medium av leverkreftcellelinjen Hepa1-6, og solid tumor vev. De sorterte TAM-ene ble screenet for ekspresjonsnivåer av kolesterolmetabolismeenzymer, og det ble funnet at kolesterol 25-hydroksylase (CH25H) ble indusert til å bli høyt uttrykt. Tidligere studier har bekreftet at infeksjon fremmer høy ekspresjon av CH25H og oksiderer kolesterol til 25-HC, og blokkerer dermed viruset fra å invadere vertsceller gjennom membranfusjon. Denne studien fant økte nivåer av oksysterol 25-HC i M2-makrofager, TAM-er og tumorvev. Ved å analysere publiserte data fant scRNA-seq at CH25H er sterkt uttrykt i MARCO+TAM eller LYVE1+TAM i en rekke solide tumorvev og er negativt korrelert med prognosen til tumorpasienter.
Videre har studier funnet at melkesyre i tumormikromiljøet kan indusere Ch25h og cytokinet IL-4/IL-13 regulerer Ch25h-transkripsjon gjennom transkripsjonsfaktoren STAT6. Den akkumulerte 25-HC akkumuleres i makrofaglysosomer og konkurrerer med kolesterol om å binde seg til det lysosomlokaliserte signalproteinet GPR155 for å hemme mTORC1-aktivering. Ved å forsterke aktiveringen av AMPKa, blir transkripsjonsfaktoren STAT6 fosforylert ved serin 564 for å øke den transkripsjonelle aktiviteten til STAT6 og fremme makrofager til å produsere mer Arg1 og antiinflammatoriske faktorer. I makrofager kan knocking-out av Ch25h reversere den immunsuppressive funksjonen til TAM og blokkere utviklingen av ulike subkutane svulster, ledsaget av forbedret T-celleinfiltrasjon og aktivering og høy ekspresjon av immunkontrollpunktet PD-1 i tumorvev. Derfor kan kombinasjonen av anti-PD1 monoklonale antistoffer forsterke antitumoreffekten.
Oppsummert fremmer målretting av kolesteroloksidase CH25H transformasjonen av "kalde svulster" til "varme svulster" og kombinerer immunkontrollpunkter for å forbedre effektiviteten til tumorimmunitet. Teamet foreslo konseptet med å lokalisere oksysteroler og kolesterol i lysosomer og den gjensidige balansen mellom de to for å regulere makrofagskjebnen. Samtidig utvidet de kolesteroloksidase CH25H og oxysterol 25-HC fra infeksjonsfeltet til feltet tumorimmunterapi.
Konklusjon
Kolesterolmetabolisme spiller en grunnleggende rolle i å regulere makrofagpolarisering og funksjon i kreft. Ved å målrette kolesterolmetabolismen kan vi være i stand til å utnytte antitumorpotensialet til makrofager og utvikle nye terapeutiske strategier for kreftbehandling. Fremtidig forskning bør fokusere på å belyse de molekylære mekanismene som ligger til grunn for kolesterolmediert makrofagpolarisering og å utforske det kliniske potensialet til kolesterolmetabolismemålrettede terapier.