Camptothecin, referert til som CPT, er et naturlig produkt, og dets kjemiske struktur inneholder en oksygenholdig aromatisk ring og en hydrofil monosyklisk tetraazinbenzofuranring. CPT er en forbindelse med viktig biologisk aktivitet. Det har vist seg å ha betydelig antikreftaktivitet og er et svært viktig legemiddel mot kreft. Imidlertid er de naturlige kildene til CPT svært knappe, og hvorvidt CPT kan oppnås gjennom kjemisk syntese uten begrensning av naturlige kilder har alltid vært et varmt problem for forskere. Denne artikkelen forklarer systematisk alle syntesemetodene til CPT for tiden.
1. Syntese av naturlige kilder:
CPT ble først isolert fra den kommersielle sørlige bregnen Camptotheca acuminata. CPT-innholdet i denne planten er veldig lavt, så naturlige kilder er ekstremt begrensede. I tillegg har andre planter og mikrober også funnet CPT-holdige organismer, men i mer sjeldne og mindre mengder.
2. Syntetiser CPT separat:
På grunn av det svært begrensede tilbudet av CPT fra naturlige kilder, har forskere undersøkt ulike metoder for å kunstig tilberede CPT.
(1) Gilbert-syntese
I 1966 rapporterte Gilbert først om metoden for å syntetisere CPT ved å reagere p-metoksyfenetylamin med -ketosyre eller dens ester gjennom ringlukkingsreaksjon. Denne reaksjonen produserer et mellomprodukt kalt 2-(2-metoksyetoksy)etylisoksazol (EAO), som kan kondenseres til CPT.
(2) Fukuyama-syntese
I 1996 foreslo Fukuyama en ny syntetisk metode for å fremstille CPT ved å bruke et sterkt elektrofilt fluoridionreagens og et diantronderivat som reaktanter. I det tidlige stadiet av reaksjonen fjernes den primære aminbeskyttende gruppen ved dekomponering for å generere enolen til den terminale umettede bindingen, og induserer derved CPT for å oppnå syntesen av det polysykliske systemet.
(3) Mannich-syntese
I 2002 syntetiserte Kuehne og Hofheinz^ CPT ved Mannich-reaksjonen, som bruker katekol og diarylketon og formaldehyd som reaktanter, og bruker syre som katalysator.
(4) Moura-Letts syntese
I 2015 forberedte Moura-Letts CPT av Mannich og Diels-Alder-reaksjon ved bruk av piperidinacetathydroklorid og andre reaktanter.
3. Halvsyntetisk CPT:
Semisyntetisk CPT bruker CPT-derivater som utgangsmaterialer og gjennomgår forskjellige kjemiske transformasjoner for å produsere potensielt aktive CPT-derivater. Halvsyntetisk CPT har et vell av variasjonsmuligheter og er en mye brukt metode i organisk syntese.
(1) topotekan og irinotekan
Av de semisyntetiske CPT-ene er Topotecan og Irinotecan best kjent. Disse to forbindelsene vil bli ytterligere motsagt for å produsere et derivat SN-38, som har potensiell aktivitet i behandlingen av kreft. Disse forbindelsene genererer forskjellige molekylstrukturer gjennom forskjellige substitusjoner på 2'-hydroksyetyl- og 10-acylgruppene. I medisinsk behandling har Topotecan og Irinotecan vist seg å være effektive legemidler i behandlingen av eggstokkreft og tykktarmskreft.
(2) 4 -hydroksy-CPT
4 -Hydroxy CPT er en CPT syntetisert ved hjelp av en semisyntetisk metode. Den første modifikasjonen av CPT er å legge til en hydroksylgruppe til 4-posisjonen. Denne forbindelsen har lavere toksisitet, er lettere å håndtere og er lettere å krystallisere ved lave konsentrasjoner.
(3) 10-(N,N-dimetylamino) CPT
I 1969 rapporterte Chen og to andre forskningsgrupper henholdsvis et mettet CPT-derivat, 10-(N,N-dimetylamino)CPT. Derivatet har større vannløselighet og sterkere biotilgjengelighet, og har bedre terapeutisk effekt sammenlignet med CPT.
4. Andre syntetiske metoder:
Det er noen andre metoder for å syntetisere CPT, for eksempel: Kuehne-syntese (fra Regina Kuehne og Hiller), Friedländer-syntese (først rapportert av Hans Friedländer), lineær syntese og noen andre. Siden disse metodene ikke er spesifikke nok, vil vi ikke beskrive dem.
Oppsummert har alle nåværende syntetiske metoder på CPT blitt systematisk oppsummert og deres respektive fordeler og ulemper er gitt. Selv om tilgangen på CPT fra naturlige kilder er begrenset, gjennom ulike kjemiske metoder, kan et stort antall CPT-derivater syntetiseres, noe som forventes å gi bedre alternativer for kreftbehandling.
Camptothecin er et spesielt toksinalkaloid med et bredt spekter av antitumorfarmakologiske effekter, spesielt ved leverkreft, magekreft, lungekreft, eggstokkreft, leukemi og andre aspekter. Dens antitumormekanisme er hovedsakelig gjennom å hemme aktiviteten til topoisomerase I (Top1), slik at DNA fra tumorceller ikke kan replikeres, noe som resulterer i død av tumorceller.
I tillegg har Camptothecin også en immunmodulerende effekt, som kan regulere funksjonene til immunceller som T- og B-lymfocytter og makrofager, og forsterke kroppens immunitet.