Hva er indikasjonen på Pasireotid?

Pasireotid er en ny somatostatinanalog som har fått betydelig oppmerksomhet innen endokrinologi for sine unike farmakologiske egenskaper og potensielle terapeutiske anvendelser. Som et syntetisk cykloheksapeptid, utøver Pasireotid sine effekter ved å binde seg til og aktivere somatostatinreseptorer (SSTR) i forskjellige vev i hele kroppen. Dette blogginnlegget vil utforske hovedindikasjonene til produktet, med fokus på bruken av det i behandlingen av Cushings sykdom, akromegali og nevroendokrine svulster.

Et adrenokortikotropisk kjemikalie (ACTH)-avgivende hypofyseadenom forårsaker over toppen kortisolutslipp i Cushings sykdom, et uvanlig endokrin problem. Svært mange bivirkninger, for eksempel vektøkning, tretthet, muskelsvikt, hypertensjon og metabolske uregelmessigheter, skyldes de økte kortisolnivåene. Det har dukket opp som et lovende alternativ for behandling av Cushings sykdom, spesielt for pasienter som har mislyktes eller ikke er kvalifisert for medisinsk behandling.

Rimeligheten til produktet ved Cushings sykdom har blitt vist i et par kliniske grunnleggende forhold. I en pivotal fase III-studie overgikk den placebo ved å redusere nivåene av urinfritt kortisol (UFC), en avgjørende indikator på sykdomsaktivitet. 162 pasienter med jevn eller gjentatt Cushings sykdom etter en medisinsk prosedyre eller nok en gang pasienter som ikke ble foreslått medisinsk prosedyre ble husket for gjennomgangen. Hver pasient fikk enten 600 mg eller 900 mg pasireotid to ganger daglig eller placebo. Etter et halvt år oppnådde 15 % av pasientene i Pasireotide 600 ug-pakken og 26 % i 900 ug-pakken UFC-normalisering, og skilte seg ut fra 0 % i den falske behandlingspakken.

Pasireotides langsiktige effektivitet og sikkerhet ved Cushings sykdom har vært gjenstand for utvidede studier. I en 5-års oppfølgingsstudie av fase III-studien oppnådde 35 % av Pasireotid-behandlede pasienter vedvarende UFC-normalisering, med en median tid til første UFC-normalisering på 5,5 måneder. Fokuset viste også betydelige forbedringer i kliniske tegn og symptomer på Cushings sykdom, som vekttap, lavere blodtrykk og økt personlig tilfredshet.

Produktet kan ha en verdifull innvirkning på Cushings sykdomsrelaterte metabolske og kardiovaskulære forviklinger til tross for dets umiddelbare innvirkning på kortisolutslipp. Overløpskortisol kan stimulere til insulinresistens, dyslipidemi og utvidet kardiovaskulær innsats. Ved å normalisere kortisolnivåer kan det hjelpe med ytterligere å skape glukoseassimilering, lipidprofiler og kardiovaskulær velstand hos pasienter med Cushings sykdom.

Produktets høye forkjærlighet for somatostatinreseptor subtype 5 (SSTR5), som eksepsjonelt kommuniseres i ACTH-utladende hypofyseadenomer, antas å være komponenten som virker kraftig i Cushings sykdom. Den tilbyr en spesifikk tilnærming til å håndtere denne vanskelige tilstanden ved å fokusere spesifikt på SSTR5, som har evnen til å alvorlig kvele ACTH-utslipp og standardisere kortisolnivåer.

Det er grunnleggende å observere at selv om det er en sterk behandlingsavgjørelse for Cushings kontaminering, er det kanskje ikke egnet for alle pasienter. Den mest oppfattede forsinkede konsekvensen knyttet til Pasireotid er hyperglykemi, som skjer i lys av dens hemmende effekt på insulinfrigjøring. Under produktbehandling kan det være nødvendig med nøye overvåking av blodsukkernivåer og passende administrasjonsprosedyrer, som å bytte porsjoner eller starte antidiabetiske medisiner.

Oppsummert,Pasireotidhar vist betydelig effekt i behandlingen av Cushings sykdom, og gir pasienter som har mislyktes eller ikke er kvalifisert for medisinsk behandling et viktig alternativ. Dets tildelte bevegelsesinstrument, formidlet gjennom SSTR5-start, vurderer solid forkledning av ACTH-frigjøring og normalisering av kortisolnivåer. Selv om administrering av Pasireotid-indusert hyperglykemi krever nøye vurdering, er dens langsiktige fordeler for å forbedre kliniske resultater og gi pasienter med Cushings sykdom personlig tilfredsstillelse dypt forankret.

Eksorbitant utslipp av kjemikalier (GH), vanligvis forårsaket av et GH-dispergerende hypofyseadenom, er et interessant endokrin problem kjent som akomegali. Akromegaliens varemerkehøydepunkter, som større hender og føtter, grovere ansiktselementer og viktige ulemper som diabetes og kardiovaskulær infeksjon, oppnås ved den utvidede etableringen av insulinlignende fremskrittsfaktor 1 (IGF-1). tatt en titt på som en potensiell behandling for akromegali, spesielt for personer som ikke kan ta eller er overdrevent følsomme overfor standard somatostatinanaloger som oktreotid og lanreotid.

Effektiviteten til produktet ved behandling av akromegali har blitt evaluert i en rekke kliniske studier. Det ble kontrastert med fortsatt behandling med oktreotid eller lanreotid hos pasienter med mangelfullt kontrollert akromegali i fase III PAOLA-studien. 198 pasienter ble husket for gjennomgangen som hadde vært på oktreotid eller lanreotid i et sted rundt et halvt år, men som ikke hadde oppnådd biokjemisk kontroll (GH-nivåer under 2,5 g/l og typiske IGF-1-nivåer). Pasientene ble randomisert til å få enten Pasireotid 40 mg eller 60 mg måned til måned eller fortsatte med behandling med oktreotid eller lanreotid ved det mest signifikante gjennomgående segmentet.

Etter et halvt år ble biokjemisk kontroll oppnådd hos 15,4 % av pasientene i Pasireotide 40 mg-pakken og 20,0 % i 60 mg-pakken, avvik fra 0 % i den kraftige benchmark-gruppen . Den viste på samme måte gigantiske reduksjoner i GH- og IGF-1-nivåer, samt redesign av ettervirkninger av akromegali og individuelle oppfyllelsestiltak. Pasireotides overlegne levedyktighet sammenlignet med behandling med oktreotid eller lanreotid og dets sanne potensial som et viktig gjenopprettende alternativ for pasienter med utilstrekkelig kontrollert akromegali, støttes av dets overlegne levedyktighet.

Pasireotidsin bredere somatostatinreseptorbindingsprofil enn andre somatostatinanaloger antas å være årsaken til dens effektivitet ved akromegali. Mens oktreotid og lanreotid på et veldig grunnleggende nivå binder til somatostatinreseptor subtype 2 (SSTR2), viser det høy preferanse for SSTR1 , SSTR2, SSTR3 og SSTR5. mens oktreotid og lanreotid binder seg til SSTR2 på et grunnleggende nivå. Dets økte levedyktighet i å undertrykke GH- og IGF-1-nivåer, samt dets evne til å overvinne motstand mot SSTR-2-utpekte behandlinger, kan hjelpes av dets omfattende reseptorbegrensende profil.

I tillegg til dens effekt på hormonsekresjon, kan den også ha direkte antiproliferative effekter på hypofysetumorceller. Det er mulig at aktiveringen av flere reseptorsubtyper av somatostatinreseptorer, som er kjent for å regulere celleproliferasjon og apoptose, er grunnen til at den er i stand til å kontrollere tumorvekst og muligens redusere tumorstørrelse hos noen pasienter med akromegali.

Men når det brukes til å behandle akromegali, er det viktig å tenke på de mulige bivirkningene. Som da det ble brukt til å behandle Cushings sykdom, er den mest åpenbare bivirkningen økt risiko for diabetes mellitus og hyperglykemi. Dette er akseptert for å være et direkte resultat av Pasireotides hemmende effekt på insulinutstrømning, forbønn gjennom dets høye tilbøyelighet til SSTR5 gitt på betaceller i bukspyttkjertelen. For å lykkes med å behandle akromegali med produktet, er det viktig å nøye overvåke blodsukkernivået og bruke passende håndteringsstrategier.

I oversikten kan det være en sterk behandlingsbeslutning for organisering av akromegali, spesielt hos pasienter som ikke har oppnådd velsmakende kontroll med standard somatostatinanaloger. Dens forbedrede levedyktighet når det gjelder å kvele GH- og IGF-1-nivåer og kontrollere kreftutvikling kan forbedres av dens utvidede somatostatinreseptorbegrensende profil og potensielle antiproliferative effekter. Pasireotides økte risiko for hyperglykemi må imidlertid vurderes nøye og håndteres for å forbedre pasientresultatene.

Nevroendokrine svulster, eller NET, er en rekke neoplasmer som stammer fra nevroendokrine celler som finnes i hele kroppen. Svært mange bivirkninger og kliniske lidelser kan skyldes disse vekstenes evne til å slippe ut forskjellige kjemikalier og peptider. Somatostatinanaloger har blitt mye brukt for å kontrollere symptomer og stoppe tumorvekst i NET. På grunn av sin særegne reseptorbindingsprofil og farmakologiske egenskaper, har det dukket opp som et potensielt behandlingsalternativ for NET.

Ulike kliniske forberedelser spiller analysert produkts rolle i behandlingen av NET. Pasienter med banebrytende NET-er som hadde opplevd sykdomsbevegelser eller upassende skade på standardporsjon av oktreotid, ble evaluert i en stadium II-gjennomgang for produkt. Svulstkontrollfrekvensen etter seks måneder, som ble definert som fullstendig respons, delvis respons eller stabil sykdom, var det primære endepunktet. Pasientene tok 600 mg eller 900 mg Pasireotid to ganger daglig. Gjennomgangen viste hvordan den kunne brukes til å behandle fremskredne NET-er med et kreftkontrolltempo på 81 % og en middels bevegelsesfri utholdenhet på 11 måneder.

Det er mulig at produktets effektivitet i NETs er relatert til dets brede somatostatinreseptorbindingsprofil og dets høye affinitet for SSTR1, SSTR2, SSTR3 og SSTR5. Produktets utbredte antiproliferative og antisekretoriske virkninger kan være på grunn av dets evne til å fokusere på en rekke somatostatinreseptorsubtyper i mange NET, i motsetning til mer spesifikke somatostatinanaloger.

I tillegg til dens umiddelbare effekter på kreftceller, kan den også ha immunmodulerende og anti-angiogene egenskaper, som bidrar til dens antitumoreffekt. Pasireotides rekkefølge av somatostatinreseptorer, som finnes på forskjellige trygge celler, kan endre resistente responser og hindre utviklingsfremdrivende forstyrrelser. Ved å hemme produksjonen av vaskulær endotelial vekstfaktor (VEGF), en viktig mediator for tumorangiogenese, har det også vist seg å redusere tumorvekst og metastasering.

Det kan brukes på flere måter enn på samme måte som en enslig spesialist for å behandle NET. Kombinasjonsterapistrategier som involverer produktet og andre målrettede midler, som everolimus, en mTOR-hemmer eller bevacizumab, et anti-VEGF-antistoff, har vist lovende resultater i prekliniske studier. Disse metodikkene er nå undersøkt i kliniske forberedelser. For å oppnå synergistiske antitumoreffekter og beseire potensielle opposisjonelle komponenter, planlegger disse blandingstilnærmingene å bruke de korrelative aktivitetssystemene til forskjellige spesialister.

Uansett, bruken av produktet i behandlingen av NET er ikke uten utfordringer. Som med andre indikasjoner er den mest åpenbare bivirkningen økt risiko for diabetes mellitus og hyperglykemi. Dette er spesielt viktig for pasienter med NET fordi disse kreftformene ofte forårsaker problemer med å fordøye glukose og økt insulinresistens. Nøye blodsukkerovervåking, valg av riktige pasienter og proaktive håndteringsstrategier er avgjørende for å minimere effekten av Pasireotid-indusert hyperglykemi hos NET-pasienter.

I tillegg er doseringen og tidsplanen for produktet som fungerer best for å behandle NET ennå ikke fullstendig etablert. Langtidsvirkende planer for det ble utviklet for å ta hensyn til sjeldnere organisering og arbeidet med vedvarende akkommodasjon, mens fase II-gjennomgangen brukte to ganger daglig dosering. Det er behov for ytterligere undersøkelser av disse definisjonenes langsiktige levedyktighet og helse i forhold til NET-behandling.

Alt i alt,Pasireotider et potensielt behandlingsvalg for pasienter med nyskapende eller moderat sykdom siden det har utvist garanti i behandlingen av nevroendokrine vekster. Dens tallrike virkningsmekanismer, inkludert dens antiproliferative, antisekretoriske, immunmodulerende og anti-angiogene effekter, samt dens omfattende somatostatinreseptorbindingsprofil, kan forklare effektiviteten i denne settingen. Uansett, den beste bruken av produktet i organiseringen av NET-er, inkludert pasientsikkerhet, doseringsprosedyrer og blandingsflyttinger i nærheten, krever ytterligere klinisk godkjenning. Ved behandling av pasienter med NET fortsetter kontroll av Pasireotid-indusert hyperglykemi å være et viktig konsept.

1. Colao, A., Petersenn, S., Newell-Price, J., Findling, JW, Gu, F., Maldonado, M., ... & Boscaro, M. (2012). En 12-måneds fase 3-studie av pasireotid ved Cushings sykdom. New England Journal of Medicine, 366(10), 914-924.

2. Petersenn, S., Salgado, LR, Schopohl, J., Portocarrero-Ortiz, L., Arnaldi, G., Lacroix, A., ... & Biller, BM (2017). Langtidsbehandling av Cushings sykdom med pasireotid: 5-årsresultater fra en åpen utvidelsesstudie av en fase III-studie. Endocrine, 57(1), 156-165.

3. Gadelha, MR, Bronstein, MD, Brue, T., Coculescu, M., Fleseriu, M., Guitelman, M., ... & Pasireotide C2305 Study Group. (2014). Pasireotid versus fortsatt behandling med oktreotid eller lanreotid hos pasienter med utilstrekkelig kontrollert akromegali (PAOLA): en randomisert fase 3-studie. The Lancet Diabetes & Endocrinology, 2(11), 875-884.

4. Kvols, LK, Oberg, KE, O'Dorisio, TM, Mohideen, P., de Herder, WW, Arnold, R., ... & Pless, M. (2012). Pasireotid (SOM230) viser effekt og tolerabilitet i behandlingen av pasienter med avanserte nevroendokrine svulster som er refraktære eller resistente mot oktreotid LAR: resultater fra en fase II-studie. Endokrinrelatert kreft, 19(5), 657-666.

5. Wolin, EM, Jarzab, B., Eriksson, B., Walter, T., Toumpanakis, C., Morse, MA, ... & Öberg, K. (2015). Fase III-studie av langtidsvirkende frigjøring av pasireotid hos pasienter med metastatiske nevroendokrine svulster og karsinoidsymptomer som er motstandsdyktige mot tilgjengelige somatostatinanaloger. Drug Design, Development and Therapy, 9, 5075.

6. Cives, M., Kunz, PL, Morse, B., Coppola, D., Schell, MJ, Campos, T., ... & Strosberg, JR (2015). Fase II klinisk studie av langtidsvirkende frigjøring av pasireotid hos pasienter med metastatiske nevroendokrine svulster. Endokrinrelatert kreft, 22(1), 1-9.

7. Silverstein, JM (2016). Hyperglykemi indusert av pasireotid hos pasienter med Cushings sykdom eller akromegali. Hypofysen, 19(5), 536-543.

8. Cuevas-Ramos, D., & Fleseriu, M. (2014). Pasireotid: en ny behandling for pasienter med akromegali. Legemiddeldesign, utvikling og terapi, 8, 227-239.

9. Schmid, HA, & Schoeffter, P. (2004). Funksjonell aktivitet av multiligandanalogen SOM230 ved humane rekombinante somatostatinreseptorsubtyper støtter dens nytte i nevroendokrine svulster. Neuroendocrinology, 80(Suppl. 1), 47-50.

10. Mohamed, A., Blanchard, MP, Albertelli, M., Barbieri, F., Brue, T., Niccoli, P., ... & Delpero, JR (2014). Pasireotid- og oktreotid-antiproliferative effekter og sst2-handel i humane pankreas-nevroendokrine tumorkulturer. Endokrinrelatert kreft, 21(5), 691-704.