Hva er virkningsmekanismen til Pasireotid?

Pasireotid er en original enkel somatostatin som har fått massevis av vurdering innen endokrinologi på grunn av dens spesielle farmakologiske egenskaper og forventede anvendelser i medisiner. Det fungerer som et konstruert cykloheksapeptid ved å binde seg til og aktivere somatostatinreseptorer (SSTR) i forskjellige kroppsvev. I dette blogginnlegget vil vi undersøke produktets aktivitetssystem, kontrastere det med andre somatostatinanaloger og se hvordan dets gjenopprettende virkning oppnås ved regulering av nedstrøms flaggingsveier og begrenset til SSTR-er.

Begrensningen og aktiveringen av somatostatinreseptoren (SSTR) er pasireotidens essensielle virkningssystem. SSTR-er er G-proteinkoblede reseptorer (GPCR-er) som er bredt sirkulert gjennom forskjellige vev, inkludert det beskyttede rammeverket, bukspyttkjertelen, mage-tarmpartiet og hypofyseorganet. De fem undertypene av SSTR-er er SSTR1, SSTR2, SSTR3, SSTR4 og SSTR5. Det er en distinkt fysiologisk evne og vevstransport for hver av disse undertypene.

Pasireotid har styrkeområder for a for SSTR 1, 2, 3 og 5. I tillegg har det en rekke egenskaper som begrenser. Optreotid og lanreotid, ytterligere to somatostatinanaloger, binder seg på et veldig grunnleggende nivå til SSTR2. Akseptert er det ekstremt overbevisende når det gjelder å håndtere spesifikke nevroendokrine tilstander som Cushings sykdom og akromegali på grunn av dens omfattende reseptorbegrensende profil.

Når produktet knyttes til SSTR-er, endrer det variasjonen av reseptoren, og støtter de relaterte G-proteinene, spesielt Gi/o-familien, som er maktesløs overfor kikhostegift. Det syntetiske stoffet som er i fare for forbedring av syklisk AMP (cAMP), en grunnleggende andre sending trukket inn med forskjellige celleprosesser, kontrolleres når Gi/o-proteiner startes.

Pasireotides reduksjon i cAMP-nivåer påvirker i stor grad nevroendokrine cellesubstanser og peptidutstrømning. Adrenokortikotropiske kjemikalier (ACTH) utslipp fra hypofyse kortikotrofe celler, som er den primære årsaken til Cushings sykdom kortisol overproduksjon, reduseres faktisk av produktet. I likhet med hvordan den regulerer utstrømningen av veksthormon (GH) og insulinlignende vekstfaktor (IGF-1) på somatotrofe celler, som er dysregulert i akromegali, binder den seg til SSTR2, SSTR3 og SSTR5.

Produktbegrensningen til SSTR-er kan muligens justere cellemultiplikasjon, apoptose og substansfrigjøring. Det har vist seg å stoppe økningen av forskjellige utviklingsceller, inkludert de fra nevroendokrine kreftformer, bryst- og prostatasykdommer, nevroendokrine skadelige utviklinger og hypofyseadenomer. Denne antiproliferative påvirkningen antas å være forårsaket av anerkjennelsen av cellesyklusfangst og apoptose, samt begrensningen av utviklingsfaktor-heiling-veier som mitogen-ordnet proteinkinase (MAPK) og fosfatidylinositol 3-kinase (PI3K)-veier .

I tillegg er det vist at Pasireotides hemming av SSTR-er har en immunmodulerende effekt, noe som tyder på at den kan være mer effektiv som behandling for enkelte tilstander. Et bredt spekter av sikre celler, inkludert monocytter, lymfocytter og makrofager, uttrykker SSTR-er. Det kan initiere SSTRer, som kan modifisere kapasiteten til resistente celler og dekke dannelsen av skadelige cytokiner.

For å konkludere,PasireotidDe gunstige effektene skyldes først og fremst dens evne til å binde seg til somatostatinreseptorer, spesielt SSTR1, SSTR2, SSTR3 og SSTR5, via en rekke mekanismer, inkludert immunmodulering, kjemisk emisjonshemming, apoptose og vekstmodifikasjon. Som et resultat av dens brede reseptorbegrensende profil, er den mer levedyktig i behandling av noen få nevroendokrine problemer. På denne måten kan det være nyttig i forskjellige forskjellige tilstander der SSTR-er er låst inn med sykdomspatogenese.

Når pasireotid knytter seg til somatostatinreseptorer (SSTR), skjer en progresjon av påfølgende flaggingsanledninger, som til slutt griper inn i de gjenopprettende effektene av medisinen. Det er forskjellige intracellulære kurerer, kinaser og rekordfaktorer som er involvert i disse forskjellige og komplekse flaggingsveiene. Vi vil undersøke Pasireotides sentrale nedstrøms signalveier og deres effekter på legemidlets virkningsmekanisme i denne delen.

En av de primære signalmodulatorene som produktet bruker, er den sykliske AMP-veien (cAMP). Som tidligere nevnt, binder den seg til SSTR-er og aktiverer Gi/o-proteiner, reduserer intracellulære cAMP-nivåer og hemmer adenylylcyklase. Reduksjonen i cAMP påvirker i hovedsak forskjellige celleprosesser, inkludert substansfrigjøring, celleduplikasjon og kvalitetsuttalelse.

Det kveler utslippet av ACTH og GH i nevroendokrine celler, for eksempel hypofysekortikotrofer og somatotrofer, ved å hindre cAMP-flagging. Dette oppnås ved å endre forskjellige nedstrøms effektorer av cAMP, slik som proteinkinase A (PKA) og handelsproteiner initiert av cAMP direkte (Epacs). Fordi det hemmer PKA og Epacs, har det en innvirkning på mønstrene for genuttrykk i disse cellene, samt undertrykkelse av hormonsyntese og frigjøring.

En annen stor haglvei som er endret av den, er den mitogendrevne proteinkinase- (MAPK)-banen. MAPK-veien, en nøkkelregulator for celleproliferasjon, differensiering og overlevelse, har vært knyttet til en rekke neoplastiske og inflammatoriske lidelser. Det har vist seg å binde seg til SSTR-er, og hemme aktiveringen av Raf-, MEK- og ERK-kinaser og andre MAPK-veikomponenter.

I en rekke kreftceller forsterkes Pasireotides antiproliferative og apoptotiske effekter av dets hemming av MAPK-veien. For eksempel har produktets tilsløring av MAPK-flagging vist seg å undertrykke cellesyklusbevegelse og aktivere apoptose i hypofyseadenomer, noe som resulterer i vekstinhibering og kliniske resultater. På samme måte har Pasireotides evne til å bremse kreftvekst og øke effekten av andre godkjente behandlinger blitt hemmet av dens evne til å balansere MAPK-veien i nevroendokrine kreftformer.

Til tross for cAMP- og MAPK-veiene, kan Pasireotides begrensning til SSTR-er på samme måte balansere fosfatidylinositol 3-kinase (PI3K)-banen. Aktiveringen av PI3K-banen - en ekstra grunnleggende kontroller for celleutvikling, fordøyelse og utholdenhet - har vært knyttet til en rekke sykdommer og metabolske problemer. Det har blitt vist at det undertrykker PI3K-banen i et utvalg av celletyper, inkludert nevroendokrine og hypofysekreftceller.

Produktets regulering av PI3K-veien har betydelige implikasjoner for dens metabolske og antitumoreffekter. I hypofyseadenomer, for eksempel, har dekningen av PI3K som erklærer at den har vist seg å redesigne tilstrekkeligheten til mTOR-hemmere, fremprovosere mer betydelig utviklingsforkledning og hakket bort ved kliniske utfall. Produktets hemming av PI3K-banen i bukspyttkjertelen kan ha ytterligere effekter på glukosefordøyelsen og insulinfrigjøringen, men de nøyaktige faktorene forblir et mysterium.

Pasireotidbindingen til SSTR-er kan påvirke andre cellulære prosesser og signalveier som kalsiumsignalering, ionekanalaktivitet og cytoskjelettreorganisering. Disse ulike effektene bidrar til produktets pleiotrope effekter i ulike vev og sykdomssammenhenger.

Balansen mellom ulike nedstrøms flaggingsveier, inkludert cAMP-, MAPK- og PI3K-veier, utgjør produktets aktivitetskomponent. Som et resultat av Pasireotides hemming av disse banene, induseres en rekke cellulære effekter, inkludert en endring i metabolisme, en reduksjon i celleproliferasjon, en økning i apoptose og en reduksjon i hormonsekresjon. Pasireotides nytte og utvikling av nye behandlinger for nevroendokrine tilstander og andre situasjoner der SSTR spiller en betydelig rolle krever en grundig forståelse av det intrikate forholdet mellom disse flaggingsveiene og deres vevseksplisitte funksjoner.

Pasireotid er en av mange medisiner som anses å være somatostatinanaloger. Oktreotid og lanreotid er to andre medlemmer av denne gruppen. Selv om disse rettsmidlene deler et par sammenlignbare egenskaper i handlingsarrangementet, er det kritiske differensieringer som setter det til side og ligger til grunn for dens bemerkelsesverdige støttende profil. I dette segmentet vil vi sammenligne produktets aktivitetssystem med det til andre somatostatinanaloger og diskutere hva disse distinksjonene kan bety for deres kliniske anvendelse.

De reseptorbegrensende profilene til produktet og andre somatostatinanaloger er den essensielle differensieringen. Oktreotid og lanreotid, førstegenerasjons somatostatinanalogene, binder seg først og fremst til SSTR2, med lavere affinitet for SSTR3 og SSTR5. På den annen side har den et mye bredere spekter av bindingssteder og høy affinitet for SSTR1, SSTR2, SSTR3 og SSTR5.

Produktets gjenopprettende tilstrekkelighet og aktivitetskomponent påvirkes betydelig av dets brede reseptorbegrensende profil. Pasireotid, i motsetning til mer spesifikke somatostatinanaloger, kan utøve sterkere og mer omfattende hemmende effekter på kjemisk utslipp og kreftutvikling ved å fokusere på ulike SSTR-subtyper. I tilstander som Cushings sykdom og akromegali, hvor ulike SSTR-subtyper er assosiert med sykdomspatogenese, er dette spesielt viktig.

For eksempel inneholder kortikotrofe adenomer i Cushings sykdom forhøyede nivåer av SSTR5, som faktisk ikke er betegnet med oktreotid eller lanreotid. Det undertrykker effektivt ACTH-sekresjon og normaliserer kortisolnivåer hos et betydelig antall pasienter med Cushings sykdom som enten har mislyktes eller ikke er i stand til å gjennomgå kirurgi på grunn av dens høye affinitet for SSTR5. Denne forbedrede levedyktigheten er påvist i kliniske foreløpige studier, der produktet har utkonkurrert falsk behandling og andre kliniske behandlinger når det gjelder resultater.

Somatotrofe adenomer uttrykker også mange SSTR-undertyper, inkludert SSTR2, SSTR3 og SSTR5, i akromegali. Selv om oktreotid og lanreotid kan senke GH- og IGF-1-nivåene hos mange mennesker med akromegali, er det en sjanse for at noen blir resistente mot behandlingen eller slutter å ta alt sammen. PAOLA-studien antyder at dens bredere reseptorbindingsprofil kan hjelpe disse pasientene med å overvinne resistens og forbedre biokjemisk kontroll.

Pasireotides mer omfattende reseptorbegrensende profil kan likeledes gi fordeler med hensyn til dens antiproliferative og antitumoreffekter, til tross for dens bedre levedyktighet i å kontrollere kjemisk utslipp. Ved å nullstille ulike SSTR-undertyper, kan den justere en større grad av nedstrøms haglingsveier som trekkes inn med celleforbedring og utholdenhet, lik MAPK- og PI3K-veiene. Dette kan ha innvirkning på hvor godt det kan fremme apoptose og stoppe tumorvekst i både nevroendokrine og ikke-nevroendokrine svulster.

I alle fall er det viktig å observere at produktets større reseptorbegrensende profil på samme måte kan være forbundet med en annen tilfeldig påvirkningsprofil som skiller seg ut fra andre somatostatinanaloger. Den mest åpenbare forskjellen er Pasireotides økte risiko for hyperglykemi og diabetes mellitus. Dette er akseptert å være et direkte resultat av produktets høye tilbøyelighet til SSTR5, som formidles i betaceller i bukspyttkjertelen og forventer et avsnitt i insulinfrigjøring. Ved å hemme insulinsekresjonen kan det forårsake eller forverre hyperglykemi, noe som krever nøye overvåking og styring av blodsukkernivået under behandlingen.

På grunn av deres mer spesifikke binding til SSTR2, har oktreotid og lanreotid derimot en mer gunstig metabolsk profil og er mindre sannsynlig å forårsake hyperglykemi. Tatt i betraktning individuelle pasienters glykemiske status og andre risikofaktorer, kan denne forskjellen i effektprofiler gjøre det lettere å velge somatostatin.

Alt tatt i betraktning,PasireotidAktivitetssystemet varierer fra det til andre somatostatinanaloger, hovedsakelig på grunn av dets mer fremtredende partialitet for SSTR1-, SSTR2-, SSTR3- og SSTR5-reseptorbegrensende profiler. Fordi den retter seg mot et bredere spekter av SSTR-subtyper, er den mer effektiv til å kontrollere hormonsekresjon og hemme tumorvekst, spesielt når flere SSTR-subtyper er involvert. I alle fall blir medisinens umiskjennelige sekundære effekter, spesielt den utvidede sjansen for hyperglykemi, i tillegg påvirket av dens mer omfattende reseptorbegrensende profil. Å forstå disse kvalifikasjonene er vanskelig for å velge det mest fornuftige somatostatin-grunnlaget for individuelle pasienter og oppdatere behandlingsresultater mens du begrenser motsatte effekter.

1. Colao, A., Petersenn, S., Newell-Price, J., Findling, JW, Gu, F., Maldonado, M., ... & Boscaro, M. (2012). En 12-måneds fase 3-studie av pasireotid ved Cushings sykdom. New England Journal of Medicine, 366(10), 914-924.

2. Gadelha, MR, Bronstein, MD, Brue, T., Coculescu, M., Fleseriu, M., Guitelman, M., ... & Pasireotide C2305 Study Group. (2014). Pasireotid versus fortsatt behandling med oktreotid eller lanreotid hos pasienter med utilstrekkelig kontrollert akromegali (PAOLA): en randomisert fase 3-studie. The Lancet Diabetes & Endocrinology, 2(11), 875-884.

3. Cuevas-Ramos, D., & Fleseriu, M. (2014). Somatostatinreseptorligander og resistens mot behandling i hypofyseadenomer. Journal of Molecular Endocrinology, 52(3), R223-R240.

4. Bruns, C., Lewis, I., Briner, U., Meno-Tetang, G., & Weckbecker, G. (2002). SOM230: et nytt somatostatin-peptidomimetikum med bred somatotropinfrigjøringshemmende faktor (SRIF) reseptorbinding og en unik antisekretorisk profil. European Journal of Endocrinology, 146(5), 707-716.

5. Schmid, HA, & Schoeffter, P. (2004). Funksjonell aktivitet av multiligandanalogen SOM230 ved humane rekombinante somatostatinreseptorsubtyper støtter dens nytte i nevroendokrine svulster. Neuroendocrinology, 80(Suppl. 1), 47-50.

6. Lacroix, A., Gu, F., Gallardo, W., Pivonello, R., Yu, Y., Witek, P., ... & Boscaro, M. (2018). Effekt og sikkerhet av pasireotid én gang i måneden ved Cushings sykdom: en 12 måneders klinisk studie. The Lancet Diabetes & Endocrinology, 6(1), 17-26.

7. Silverstein, JM (2016). Hyperglykemi indusert av pasireotid hos pasienter med Cushings sykdom eller akromegali. Hypofysen, 19(5), 536-543.

8. Henry, RR, Ciaraldi, TP, Armstrong, D., Burke, P., Ligueros-Saylan, M., & Mudaliar, S. (2013). Hyperglykemi assosiert med pasireotid: resultater fra en mekanistisk studie hos friske frivillige. Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 98(8), 3446-3453.