Primidon(lenke:https://www.bloomtechz.com/synthetic-chemical/api-researching-only/primidone-powder-cas-125-33-7.html) er et antiepileptika som inneholder en isoprenring og to funksjonelle karboksylgrupper i strukturen. Syntesemetoden til Primidone vil bli introdusert nedenfor.
1. Etylacetoacetat og ureametode
Dette er den tidligste syntesemetoden til Primidone. Metoden er å reagere etylacetoacetat og urea for å forberede Primidone, og trinnene er som følger:
(1) Varm etylacetoacetat og urea i absolutt etanol og oppløs under omrøring.
(2) Tilsett 0,5 mol blyacetat og kaliumnitrat under oppvarming, og reager i 24 timer.
(3) Forsuring, destillasjon, ekstraksjon, avkjøling og separasjon av Primidon-krystaller.
Denne metoden har visse fordeler: Råmaterialet er lett å få tak i, operasjonen er enkel, men reaksjonstiden er lang og utbyttet er ikke høyt.
2. -karbolinonmetoden
Denne metoden er en av de viktigste syntetiske metodene for Primidone, og trinnene er som følger:
2.1. Syntese av -karbolinon
Først av alt er det nødvendig å syntetisere -carbolinone, og dens syntetiske rute er som følger:
(1) Forbered oksan-2,5-dion (1,3-cykloheksandion) gjennom kondensasjonsreaksjon av benzaldehyd og aceton.
(2) Reager cykloheksandion med eddiksyreanhydrid og svovelsyre for å danne 4-okso-4-benzoylcykloheksan-1,3-dion (molekylformel C13H12O4), også kjent som {{8} }(benzoyl) -4-okso-1,3-cykloheksandion eller butyrolakton.
(3) Knoevenagel-kondensasjonsreaksjon av butyrolakton under katalyse av kaliumkarbonat, reaksjon med acetofenon for å danne -benzyliden-smørmelkesyre, og hydrogeneringsreduksjon for å oppnå -benzyliden- -smørmelkesyre.
(4) I henhold til Claisen-kondensasjonsreaksjonen ble -benzyliden- -smørmelkesyre og oktylacetat omsatt ved oppvarming for å oppnå etyl-(2-oktylacetat)karbazol-5-karboksylat (4,{ {7}} etyldifenyl-2,3-karbazoldion-5-karboksylat).
(5) Til slutt ble etyl-(2-oktylacetat)karbazol-5-karboksylat hydrolysert ved basekatalyse for å oppnå -karbolinon. Dette trinnet er et nøkkeltrinn i syntesen av Primidone i denne metoden.
2.2. Syntese av Primidone
Syntesen av Primidone kan oppnås gjennom følgende trinn:
(1) Et mellomprodukt oppnås ved kondensasjonsreaksjon av -karbolinon og cymenofenon.
(2) Katalysert av fosforpentaklorid for å reagere mellomproduktet med 1,3-dioksan-2,5-dion for å oppnå et nytt mellomprodukt.
(3) Til slutt brukes en katalysator for å katalysere den andre kondensasjonen for å generere Primidon.
I trinnene ovenfor er det første trinnet å kondensere -karbolinon og cymenofenon for å oppnå et mellomprodukt. Natriumkarbonat må brukes som katalysator i denne reaksjonen, og reaksjonen utføres i metanol. I denne reaksjonen reagerer karbonylgruppene til -karbolinon og cumenon med natriumkarbonat for å danne en alkohol. Denne alkoholen inneholder to sammenslåtte ringer, som er de to -carbolinon-ringene som finnes i Primidone-molekylet. Alkoholen kan fortsette å delta i neste reaksjon som en ny reaktant.
Det andre trinnet katalyseres av fosforpentaklorid, slik at det dannes et nytt mellomprodukt. I molekylstrukturen til dette mellomproduktet deles et oksygenatom mellom -carbolinonringen og cumenongruppen, og danner en ring. Denne ringen er forløperen til reaksjonen i trinn 3.
Det tredje trinnet er syntesen av Primidone. I dette trinnet brukes natriumhydroksid eller kaliumhydroksid for å katalysere en andre kondensasjonsreaksjon for å danne Primidon fra mellomproduktet ovenfor. Under denne prosessen gjennomgår mellomproduktet en intrasyklisk kondensasjonsreaksjon, og fullfører dermed syntesen av Primidone.
Generelt er -carbolinone-syntesemetoden en vanlig syntesemetode for Primidone, som med hell utnytter forskjellige reaksjoner som Claisen-kondensering, Knoevenagel-reaksjon og intrasyklisk kondensasjon for å realisere syntesen av Primidone.
3. 2-metyl-2-butensyremetylestermetode
Denne metoden er basert på 2-metyl-2-butensyremetylester, tilbereder Primidon ved reaksjon, og trinnene er som følger:
(1) Varm opp 2-metyl-2-butensyremetylester og urea i absolutt etanol for å generere Primidone-mellomprodukt.
(2) Tilsett natriumhydroksid til det resulterende mellomproduktet og utfør hydrolyse for å generere Primidon.
3.1. Synteseveien for 2-metyl-2-butensyremetylester er som følger:
(1) Reaksjon av isopren og maursyre for å oppnå 3-metylfuran-2-karboksylsyre.
(2) Reaksjon av isopenten 3-formiat og trimetylaluminiumoksyd ved høy temperatur for å generere funksjonelt hydroksypyridin (4-hydroksy-2-metylpyridin).
(3) I nærvær av natriumhydroksid, tilsett dimetylfosfitt (dietylfosfitt) for å reagere med funksjonelt hydroksypyridin under katalyse av polyamid for å generere 2-metyl-2-butensyremetylester (etyl {{3} } metyl-2-butenoat).
I trinnene ovenfor er det første trinnet først å reagere isopren med maursyre for å oppnå 3-isopentenformiat, og deretter gjennom to trinn med reduksjon og syrekatalyse for til slutt å oppnå en funksjonell pyridinforbindelse. Blant dem vil reduksjonstrinnet omdanne den innførte karboksylgruppen til en alkoholgruppe; syrekatalysetrinnet kan få hydroksylgruppen på ringen til å dehydrere og eliminere mens pyridinforbindelsen dannes. Det tredje trinnet er da nøkkeltrinnet for å reagere 2-metyl-2-butensyremetylester.
3. 2. Synteseprosessen til Primidone er som følger:
(1) Metyl 2-metyl-2-butenoat og benzaldehyd gjennomgår Claisen-kondensasjonsreaksjon for å generere -benzyliden- -butyrolaktat.
(2) I nærvær av natriumhydroksid gjennomgår -benzyliden- -butyrolaktat en laktoniseringsreaksjon for å generere 4-benzoyloksy-4-benzylidencykloheksandion.
(3) Reager 4-benzoyloksy-4-benzylidencykloheksandion og isomentylidenpiperidin i nærvær av fosforpentafluorid for å generere Primidon.
I trinnene ovenfor er det første trinnet å generere -benzyliden- -butyrolaktat gjennom Claisen-kondensasjonsreaksjon av 2-metyl-2-butensyremetylester og benzaldehyd. Denne reaksjonen må utføres i nærvær av natriumhydroksid, og reaksjonsproduktet kan laktoniseres ytterligere.
I det andre trinnet gjennomgår -benzyliden- -butyrolaktat en laktoniseringsreaksjon for å generere 4-benzoyloksy-4-benzylidencykloheksandion. Denne reaksjonen oppnås ved å eliminere alkoholmolekylet, og en annen effekt av natriumhydroksid er å dekarboksylere smørmelkesyredelen i -benzyliden- -butyrolaktat. Sluttproduktet er 4-benzoyloksy-4-benzylidencykloheksandion. Dens struktur inneholder forløperne til to -karbolinonringer.
I trinn 3 blir nøkkelråstoffene til Primidone: 4-benzoyloksy-4-benzylidencykloheksandion og isomentylidenpiperidin reagert ved katalyse av fosforpentafluorid for å generere Primidon. I denne reaksjonsprosessen spiller isomengthylidenpiperidin en viktig rolle i å fremme den intrasykliske kondensasjonsreaksjonen mellom de to reaktantene. Primidon syntetiseres gjennom dette trinnet.
Generelt sett er syntesemetoden for 2-metyl-2-butensyremetylester en av de viktige syntetiske metodene til Primidone. Metoden realiserer syntesen av Primidone gjennom ulike reaksjoner som Claisen-kondensering, laktoniseringsreaksjon og fosforpentafluoridkatalyse. Råvarene som metoden krever er enkle å få tak i og enkle å betjene, og det er en av de viktige metodene for storskala industriell produksjon av Primidone.
4. Syrekatalysert metode:
Metoden er å utføre syrekatalyse i -carbolinon og eddiksyre for å oppnå Primidone. Fortsett som følger:
(1) Tilsett -karbolinon i eddiksyre, tilsett sur katalysator og rør til det er helt oppløst.
(2) Tilsett natriumkarbonat til reaksjonssystemet og fortsett å røre.
(3) Reaksjonssystemet ble separert, det faste stoffet ble filtrert, og Primidon-krystaller ble ekstrahert med eter.
Denne metoden er enkel å betjene og trenger ikke å bruke natriumhydroksidhydrolyse, men utbyttet er lavt og den egner seg ikke for storskala produksjon.
De spesifikke trinnene i den Primidone syrekatalyserte metoden er som følger:
Det første trinnet: forberedelse av metyl-2-fenyl-2-butenoat.
Synteseveien for 2-fenyl-2-butensyremetylester er som følger:
(1) Trans-pentadiensyre og vinylmetyleter gjennomgår Claisen-kondensasjonsreaksjon for å generere 2-metyl-2-butensyremetylester.
(2) I nærvær av natriumhydroksid gjennomgår 2-metyl-2-butensyremetylester og benzaldehyd Claisen-kondensasjonsreaksjon for å generere 2-fenyl-2-butensyremetylester.
Claisen-kondensasjonsreaksjonen er en klasse av reaksjoner som forbinder to molekyler som inneholder aktive metylengrupper gjennom dannelsen av karbon-karbonbindinger. Denne reaksjonen er et av nøkkeltrinnene i syntesen av Primidone.
Det andre trinnet: syntese av Primidone.
Syntesen av Primidone krever to syrekatalyserte reaksjoner. Spesifikke trinn er som følger:
(1) Først, i et miljø som inneholder en katalysator (som tetrahydrofuran eller etanol), blir 2-fenyl-2-butensyremetylester og benzaldehyd utsatt for en syrekatalysert reaksjon for å generere {{4} }(4-benzoyloksybenzyl)-2-butensyremetylester. Denne reaksjonen resulterer i en syrekatalysert kondensasjon av karbonylgruppen til benzaldehyd med hydroksylgruppen til metyl 2-fenyl-2-butenoat for å danne 4-benzoyloksybenzylalkoholdelen.
(2) I nærvær av den samme katalysatoren, utfør en syrekatalysert reaksjon mellom reaksjonsproduktet fra forrige trinn og dimetylformamid for å oppnå Primidon. Denne reaksjonen vil gjøre at 4-benzoyloksybenzylalkoholdelen i reaksjonsproduktet fra forrige trinn kombineres med diformamid for å danne en struktur av to -karbolinonringer.
Reaksjonsmekanismen til den Primidone syrekatalyserte metoden er som følger:
Først gjennomgår 2-fenyl-2-butensyremetylester og benzaldehyd en syrekatalysert Claisen-kondensasjonsreaksjon for å generere 2-(4-benzoyloksybenzyl)-2-butensyremetyl ester. Under reaksjonen danner karbonyldelen av benzaldehyd og hydroksyldelen av 2-fenyl-2-butensyremetylester et addukt i den femleddede ringen, og genererer samtidig 1,{{10 }}dehydreringsprodukt, dvs. ketol.
Deretter reagerer 2-(4-benzoyloksybenzyl)-2-butensyremetylester og diformamid under syrekatalyse for å danne Primidon. Konkrete reaksjonstrinn er som følger:
(1) Hydrogenatomet til ketonalkoholen danner en hydrogenbinding med OH^- i katalysatoren (som tetrahydrofuran eller etanol), slik at karbonylen og andre deler overføres utover, noe som gjør den til en god utgående gruppe.
(2) På dette grunnlaget kondenseres ketonalkoholen for å danne en to-leddet ring, og deretter skjer det en nukleofil addisjonsreaksjon for å produsere forløperen til Primidon 3-(4-benzoyloksybenzyl){{4} }hydroksy-2,5 - dimetyl- -karbolinon.
(3) I det siste trinnet skjer ringdehydreringsreaksjonen igjen i forløpermolekylet til Primidone for å generere sluttproduktet Primidone.
Totalt sett, i den syrekatalyserte syntesen av Primidone, utføres to Claisen-kondensasjoner sekvensielt, og kombinerer derved benzaldehyd og metyl 2-fenyl-2-butenoat for å danne den molekylære forløperen til Primidone. Denne prosessen krever syrekatalyse for å fremme reaksjonen. Gjennom denne metoden kan Primidone oppnås effektivt og enkelt, og det er en mye brukt syntetisk metode.
Kort sagt, hovedmetodene for å syntetisere Primidone er -carbolinone-metoden, 2-methyl-2-butensyre-metylester-metoden, syrekatalysert metode, etc., blant hvilke -carbolinon-metoden er den viktigste og mest vanlige. brukt. Med utviklingen av teknologi, utforsker og forbedrer forskere stadig syntesemetoden til Primidone for å øke utbyttet, redusere kostnadene og gi bedre medikamentalternativer for klinisk behandling.