Fire mål kombinasjonsterapi: GLP-1-GIP-GCG-IGF-1 fase II klinisk lansering for vekttap

I henhold til klinisk registreringsinformasjon,NA-931er en fler-målagonist som dekker fire mål: GLP-1, GIP, GCG og IGF-1. I følge prekliniske forskningsdata utgitt av Biomed Industries på møtet i American diabetes Association (ADA), ble NA-931 definert som en agonist med tre mål på den tiden, inkludert GLP-1, GIP og IGF-1. Dyreeksperimentresultater viser at vekttapseffekten av NA-931 er sammenlignbar med tilboptin, og kan redusere plasmatriglyseridnivåene med 34 % og leverentriglyseridnivåene med 46 %.

Med den kontinuerlige ekspansjonen av vekttapmarkedet har selskaper som Eli Lilly og Novo Nordisk også dratt nytte av det, med betydelig ytelsesvekst. Flere og flere farmasøytiske selskaper går inn på dette feltet, og fremmer utviklingen av GLP-1 og dets påfølgende multi-target småmolekylære legemidler, mens de aktivt utforsker nye mekanismer og streber etter å oppnå ideelle terapeutiske effekter av vekttap uten muskeltap.

Den raske veksten av den globale overvekts- og diabetesbefolkningen har født 100 milliarder markedet for GLP-1-medisiner, og har også presset oppstrøms API-industrien inn i en gullalder. En verdirekonstruksjon mot multi-mål, muntlige og langtidsvirkende tilnærminger har begynt. I de siste årene, med den kontinuerlige utdypingen av forskning på fedme og relaterte metabolske sykdommer, har nye intestinale insulinotrope medisiner inkludert glukagon som peptid-1 (GLP-1) agonister, doble glukoseavhengige insulinotrope peptider (GIP) og GLP-1 reseptor agonister gradvis blitt et forskningshotspot i det medisinske feltet.

I 2025 fortsatte semaglutid (GLP-1 reseptoragonist) og tilboptide (GLP-1 og GIP dobbel reseptoragonist) å oppnå imponerende salgsresultater. Multimålrettede GLP-1-reseptoragonister fortsetter å dukke opp.

 

Tilpoltide er den første godkjente GLP-1/GIP doble reseptoragonisten i verden. Det ble godkjent av FDA for type 2 diabetes (handelsnavn: Mounjaro) i 2022, og for fedme (varenavn: Zepbound) i 2023.

I juni 2025 ble Masidomid (Xinermei) utviklet av Xinda Biotechnology offisielt godkjent for markedsføring. Som verdens første godkjente GCG (Glucagon)/GLP-1 dual target agonist vekttap medikament, markerer godkjenningen et viktig gjennombrudd i Kinas relaterte behandlingsfelt.

CT-388 er et syntetisk polypeptid utviklet av Carmot Therapeutics. Det er en ukentlig subkutan injeksjon av GIP/GLP-1-reseptoragonist. Det utvikles for behandling av fedme og type 2 diabetes, og er for tiden i fase II klinisk stadium.

 

Zenagamtide (Amycritin; NN 9487) er en glukagonlignende peptid (GLP-1) og amylinreseptoragonist. 25. november 2025 kunngjorde Novo Nordisk at forskningsmedisinen Amycretin hadde oppnådd positive topplinjeresultater i den kliniske fase II-studien for pasienter med type 2-diabetes. Dette er første gang Amycretin har gjennomført en evaluering blant personer med type 2-diabetes, som ikke bare fremhever det doble potensialet til stoffet innen glukosereduksjon og vekttap, men som også ytterligere befester Novo Nordisks ledende posisjon innen behandlingsinnovasjon av type 2-diabetes.

Den ukentlige injeksjonen av erytromycinbehandling hjalp overvektige pasienter med å miste 22 % av vekten innen 36 uker; Amycretin orale formuleringer hjalp pasienter med å miste opptil 13,1 % av vekten innen 12 uker. Disse positive resultatene har lagt et solid grunnlag for videre utvikling og anvendelse av amycyklin, og har også gitt nye behandlingshåp for overvektige pasienter.

Retalutid er en aktiv forbindelse utgitt av Eli Lilly i juni 2023. Det er et utviklet legemiddel for behandling av fedme og type 2-diabetes, basert på GLP/GIP-dobbelreseptoragonisten Tirzepatide, som kan oppnå trippel (GLP-1/GIP/GCG) agonisteffekt ved å hybridisere glukagonrelaterte strukturer. Denne aktive forbindelsen kan aktivere reseptoragonister i kroppen, og hjelper til med å kontrollere blodsukkeret og vekttap. Den 12-ukers fase 1b kliniske studien for pasienter med type 2 diabetes fra 18. desember 2018 til 28. desember 2020 viste at de tre høydosegruppene av Retatrutide var signifikant bedre enn placebokontrollgruppen når det gjaldt å redusere blodsukkeret og glykosylert hemoglobin (HbA1c), og viste et doserelatert vekttap. 12. august 2023 ble resultatene av andre fase klinisk studie av Retrutide for pasienter med type 2 diabetes publisert i Lancet. 12 mg-dosegruppen av retatrutid var signifikant bedre enn 1,5 mg dulaglutid når det gjaldt å redusere blodsukkeret HbA1c, mens dosegruppene på 4 mg og over var signifikant bedre enn 1,5 mg dulaglutid når det gjaldt å redusere kroppsvekten.

UBT251 er en tre-målreseptoragonist uavhengig utviklet av FedEx, rettet mot GLP-1-, GIP- og GCGR-hormonreseptorer. I juni 2025 betalte Novo Nordisk en forskuddsbetaling på 180 millioner dollar (omtrent 1,293 milliarder RMB) til Zhuhai United Laboratories i Kina for å oppnå globale rettigheter for det uavhengig utviklede stoffet UBT251 med tre mål for vekttap utenfor Stor-Kina.

 

NA-931 er verdens første agonist rettet mot fire reseptorer: IGF-1 (insulinlignende vekstfaktor-1), GLP-1 (glukagonlignende peptid-1), GIP (glukoseavhengig insulinotropisk polypeptid) og GCG (glukagon). IGF-1 spiller en nøkkelrolle i energimetabolisme og regulering av kroppssammensetning, og oppnår vekttap uten muskeltap. IGF-1 kombinert med GLP-1 og GIP har vist seg å være effektiv i vekttap hos ikke-diabetes overvektige pasienter under tilleggsbehandling av kosthold og trening.

 

NA-931 er en ny agonist med fire mål som samtidig kan aktivere GLP-1-, GIP-, GCG- og IGF-1-reseptorer. Designet til denne agonisten er basert på en dyp forståelse av strukturen og signalveiene til disse reseptorene, slik at et molekyl kan binde seg til sin spesifikke reseptor og simulere virkningen av naturlige ligander, og derved aktivere nedstrøms signalveier til reseptoren. De farmakokinetiske dataene støtter det orale administreringsregimet én gang daglig av NA-931. Enten på tom mage eller etter et måltid med høyt fettinnhold, forblir konsentrasjonen av NA-931 i blodet konsistent, noe som indikerer at administreringstiden for NA-931 ikke er begrenset av måltidstid, noe som gir pasientene større fleksibilitet.

 

Fra 15. til 19. september 2025 ble det 61. årsmøtet til European Association for diabetes Research (EASD) holdt i Wien. Dr. Daniela Liskiewicz fra Helmholtz-senteret i München (Tyskland diabetesforskningssenter) og hennes kolleger delte forsknings- og utviklingsfremgangen til en ny "femfoldig agonist". Denne pentaagonisten binder seg til GLP-1 og GIP doble reseptoragonister, og binder seg til lamifibror-molekylet, som kan aktivere tre forskjellige peroksisomproliferatoraktiverte reseptorer (PPAR) - PPAR - , PPAR - spiller en viktig rolle i energireguleringen - δ, og alle PPAR. Derfor inneholder denne nye forbindelsen totalt fem agonister. Denne innovative terapien aktiverer ikke bare GLP-1- og GIP-reseptorer, men inneholder også et molekyl som kan aktivere tre forskjellige peroxisomproliferatoraktiverte reseptorer.

 

Dr. Liskiewicz ga en detaljert rapport om designkonseptet og prekliniske evalueringsresultater av denne nye enkelt-molekyl-pentaagonisten. Denne innovative terapien kombinerer "vektreduksjon og blodsukkersenkende"-effekter av GLP-1R- og GIPR-samaktivering med "forbedret insulinfølsomhet og regulering av dyslipidemi"-egenskapene til PPAR-aktivering. Pan PPAR-agonisten i den femfoldige agonisten kan nøyaktig målrette levering til celler som uttrykker GIP- eller GLP-1-reseptorer, og dermed oppnå presis handling, og prinsippet bak dette er relativt komplekst. PPAR tilhører nukleære reseptorer, mens GLP-1R og GIPR er cellemembranreseptorer. På grunn av bruken av enkeltmolekylære legemidler i stedet for kombinasjonsterapi, er lanifibror ikke vidt distribuert i hele kroppen, men bare i celler som uttrykker GLP-1 og GIP celleoverflatereseptorer. Etter binding til GLP-1R/GIP-reseptorer går komplekset inn i cellen, og PPAR-agonister frigjøres inne i cellen, og går deretter inn i kjernen og utøver effekten.

 

Foreløpige dyreforsøk har vist at denne nye femdobbelte agonisten viser kraftige effekter. I diettinduserte overvektige musemodeller og genetisk fedme- og diabetesmodeller viste de fem agonistene bedre vekttapseffekt, redusert matinntak og forbedret hyperglykemi enn GLP-1: GIP eller smeglutid. Disse forbedrede effektene tilskrives den synergistiske effekten av de intestinale insulinotropiske og PPAR-veiene i hjernen og fettvevet. Dr. Liskiewicz konkluderte med at GLP-1-, GIP- og full PPAR-agonister er betydelig bedre enn bruk av GLP-1, GIP eller full PPAR-agonister alene eller i en løs kombinasjon for vekttap og forbedret blodsukkerkontroll. Denne nye femdobbelte agonisten gir enestående terapeutisk potensial for behandling av fedme og type 2 diabetes.