Shaanxi BLOOM Tech Co., Ltd. er en av de mest erfarne produsentene og leverandørene av enklomifensitratpulver i Kina. Velkommen til engros bulk høykvalitets enklomifensitratpulver til salgs her fra fabrikken vår. God service og rimelig pris er tilgjengelig.
Enclomiphene citrat pulver, også kjent som klomifensitrat, er en organisk forbindelse, CAS 7599-79-3, Den kjemiske formelen er C32H36ClNO8. Hvitt til off-white fast pulver med en bitter smak. Dens vannfrie krystallinske form ble vist i termisk stabilitetstesten å ha en dekomponeringsstarttemperatur på 218 ± 3 grader C (bestemt ved differensiell skanningskalorimetri) og må behandles under temperaturkontroll. Lite løselig i etanol, kloroform, triklormetan og vann, ikke løselig i eter. Løseligheten i fosfatbufferløsning (pH 7,4) er bare 0,12 mg/ml, mens i 0,1 N saltsyre (pH 1,2) øker løseligheten til 52,3 mg/ml, noe som indikerer en betydelig pH-avhengighet av dens løselighet. Hovedsakelig brukt som et anti-østrogenmedisin, brukes det til å behandle gynekologiske sykdommer som funksjonell livmorblødning, polycystisk ovariesyndrom, menstruasjonsforstyrrelser og legemiddelindusert amenoré.
Vårt produkt
Enclomiphene Citrate COA
Enclomiphene citrat pulverer en selektiv østrogenreseptormodulator (SERM), hvis aktive ingrediens er E-isomeren (transstrukturen) av klomifen. Det har en ren østrogenantagonistisk effekt og er mye brukt i behandlingen av mannlig hypogonadisme. Syntesen må ta hensyn til stereoselektivitet, renhetskontroll og industriell gjennomførbarhet. Det følgende gir en detaljert analyse fra tre dimensjoner: klassisk fler-syntesemetode, enkel løsningsmiddeloptimaliseringsprosess og krystallmorfologikontrollteknologi.
Klassisk fler-trinns syntesemetode: stereoselektiv bane basert på Horner Wadsworth Emmons reaksjon
1. Reaksjonsmekanisme og mellomsystempreparering
Den klassiske syntetiske ruten starter med 4-hydroksyacetofenon og N - (2-kloretyl) - dietylamin, og konstruerer målmolekylet gjennom to nøkkelreaksjoner:
Trinn 1: Syntese av fenoleter-mellomprodukter
4-Hydroksyacetofenon gjennomgår en nukleofil substitusjonsreaksjon med N - (2-kloretyl) - dietylamin under alkaliske forhold (som K2CO3/DMF) for å produsere 4-(2-dietylaminoetoksy) acetofenon. Reaksjonen må kontrolleres ved en temperatur på 60-80 grader for å unngå dannelse av biprodukter, med et utbytte på ca. 85%.
Trinn 2: Horner Wadsworth Emmons (HWE) reaksjon
Fenoliske eter-mellomprodukter og dimetylklorid (benzyl) fosfonat deprotoneres i THF via NaH for å generere fosforylkarbanioner, som deretter gjennomgår stereoselektiv tilsetning med aldehydgrupper for å danne E-olefinstrukturer. Reaksjonen må utføres ved en lav temperatur på -78 grader for å undertrykke dannelsen av Z--isomer, og den endelige andelen av E--isomer kan nå over 95 %. Etterbehandlingen separeres ved kolonnekromatografi, med et totalt utbytte på ca. 60-65%.
2. Prosessoptimalisering og urenhetskontroll
Valg av løsemidler:
THF, som et polart ikke-proton løsningsmiddel, kan effektivt løse opp reaktanter og stabilisere karbonnegative ion-mellomprodukter. Alternative løsemidler som dioksan kan føre til en reduksjon på 30 % i reaksjonshastigheten.
Stereoskopisk kontrollmekanisme:
Volumeffekten til fosforylreagensen fremmer karbon-anionet til å angripe aldehydgruppen i en transkonformasjon, og E--isomerstrukturen bekreftes ved å overvåke dobbeltbindingskoblingskonstanten (J=15-16 Hz) gjennom ¹H NMR.
Urenhetskilde:
Z-isomer (zuklomifen) er hovedurenheten, og innholdet må kontrolleres ved<2% through optimization of crystallization conditions (such as ethyl acetate/n-hexane mixed solvent).
Våre produkter
Enkel løsningsmiddeloptimaliseringsprosess: effektiv syntese i diklormetansystem
1. Teknologiske innovasjonspoeng
Som svar på det komplekse løsemiddelsystemet og kjedelige etter-behandlingsproblemene ved den klassiske ruten, bruker enkeltløsningsmiddelmetoden diklormetan (DCM) som reaksjonsmedium for å oppnå en "one pot"-syntese:
Reaksjonsbetingelser:
Bland 4-hydroksyacetofenon, fosforylreagens og NaH i DCM, reager ved -40 grader i 12 timer, generer karbonnegative ioner in situ og tilsett dem direkte, og eliminer det mellomliggende separasjonstrinnet.
Utbytteforbedring:
Enkeltløsningsmiddelmetoden øker totalutbyttet til 70-75 %, som er 10-15 prosentpoeng høyere enn den klassiske metoden, samtidig som løsningsmiddelbruken reduseres med 40 %.
Renhetskontroll:
Ved å kontrollere reaksjonstemperaturen (-40 grader vs -78 grader av den klassiske metoden), kan Z-isomerinnholdet stabiliseres ved<1.5%, meeting pharmaceutical standards.
2. Industriell tilpasningsevne
Krav til utstyr:
DCM-systemet krever bruk av en-eksplosjonssikker reaktor og er utstyrt med et sirkulerende kjølesystem med lav-temperatur. Startinvesteringen er 15 % høyere enn den klassiske ruten, men de langsiktige-driftskostnadene reduseres med 20 %.
Miljømessige fordeler:
DCM-gjenvinningsgraden kan nå 90 %, noe som reduserer utslipp av avfallsvæske betydelig sammenlignet med THF-systemet (gjenvinningsgrad på 75%), i tråd med grønne kjemiprinsipper.
Saksbekreftelse:
Et farmasøytisk selskap brukte en enkelt løsningsmiddelmetode for å produsere enklomifensitrat, med en enkelt batch-utbytte økt fra 50 kg til 80 kg, og HPLC-renheten holdt seg stabil på over 99,5 %.
Krystallmorfologikontrollteknologi: nåleformede krystaller og prosessstabilitet
1. Krystallmorfologiens innflytelse på formuleringer
Det finnes forskjellige krystallformer av enklomifensitrat, blant dem nåleformet krystall har bedre flyt og komprimerbarhet, egnet for kapselfylling:
Traditional crystallization defects: The classic ethyl acetate/ethanol mixed solvent crystallization method is prone to generating block shaped crystals, resulting in poor powder flowability (angle of repose>45 grader), som krever tillegg av ekstra strømningshjelpemidler.
Advantages of needle shaped crystals: By adjusting the solvent ratio (such as ethyl acetate/water=85:15) and crystallization temperature (5-10 ℃), needle shaped crystals with a length to diameter ratio>5 kan oppnås, og hvilevinkelen kan reduseres til under 35 grader, og oppfyller direkte kravene til kapselfylling.
2. Nøkkelpunkter for prosesskontroll
Løsningsmiddelscreening: Etylacetat/vann-systemet er mer utsatt for å danne nåleformede krystaller enn aceton/vann-systemet, og krystalliseringstiden reduseres med 50 % (fra 24 timer til 12 timer).
Temperaturgradientkontroll: Vedta programmert kjølemetode (fra 25 grader til 5 grader) for å unngå lokal underkjøling som forårsaker krystallforvrengning.
Stabilitetsverifisering: Differensiell skanningskalorimetri (DSC) ble brukt for å bekrefte at de nåleformede krystallene var av type I amorf type, og ingen krystalltransformasjon skjedde innen 6 måneder i den akselererte stabilitetstesten (40 grader /75 % RF).
Kvalitetskontroll og standarder
1. Kritisk kvalitetsattributt (CQA)
Renhet:
HPLC-deteksjon viser at innholdet av enklomifen er større enn eller lik 99 %, og Z-isomeren er mindre enn eller lik 1 %.
Krystallform:
Røntgendiffraksjon (XRD) bekrefter at det ikke er noen krystallform i Type I.
Gjenværende løsningsmiddel:
GC-deteksjon av diklormetanrest Mindre enn eller lik 600 ppm (ICH Q3C-standard).
2. Analysemetoder
HPLC-betingelser:
C18-kolonne (4,6 × 150 mm, 5 μm), mobil fase av acetonitril/vann (60:40), deteksjonsbølgelengde på 254 nm.
XRD-parametere:
Cu K-stråling, skanningsområde 5 grader -40 grader (2 θ), trinnstørrelse 0,02 grader .
Enclomiphene citrat pulver, som en selektiv østrogenreseptormodulator (SERM), viser kjemisk reaktivitet først og fremst når det gjelder fotosensitivitet, redoksegenskaper, termisk nedbrytningsadferd og pH-avhengig løselighet.
Tristyrenenheten (C6H ₅ - CH=CH-C6H4-O -) i molekylet har et konjugert π - elektronsystem og er utsatt for fotoisomerisering under ultrafiolett lys (250{{11}m) 400 irradinasjon. Eksperimenter har vist at E-isomeren delvis kan omdannes til Z-isomeren (zuclomiphene) under 365 nm lys, noe som fører til en reduksjon i aktivitet. Denne fotokjemiske reaksjonen krever streng beskyttelse mot lys. I industriell produksjon bør ravfargede glassflasker brukes til emballasje og lagres i et mørkt miljø ved 4 grader for å forhindre generering av fotonedbrytningsprodukter (som fenolderivater).
Den tertiære aminstrukturen (- N (CH2CH3) 2) i molekylet gir det redoksaktivitet. I nærvær av sterke oksidanter som hydrogenperoksid og kaliumpermanganat, kan tertiære aminer oksideres til nitrogenoksider (R3N → O), ledsaget av elektronoverføring for å generere frie radikal-mellomprodukter. For eksempel, i en pH 7,4 fosfatbufferløsning, kan et nitrogenoksidutbytte på 15 % oppnås innen 30 minutter ved å reagere 0,1 mM med 10 mM H2O2. Denne oksidasjonsreaksjonen kan føre til inaktivering av medikamenter, og antioksidanter (som vitamin C) må tilsettes formuleringen for å stabilisere den.
Ved differensiell skanningkalorimetri (DSC) måling begynner den vannfrie krystallinske formen av enklomifensitrat å dekomponere ved 218 ± 3 grader, og frigjøre giftige gasser som CO, CO2 og NO. Nedbrytningsprosessen er delt inn i to stadier:
Første ordens dekomponering (218-250 grader): Delvis dekarboksylering av sitrat produserer frie radikaler fra enklomifen.
Secondary decomposition (>250 grader ): Rammen til styren brytes, og danner små molekylfragmenter som fenol og klorbenzen.
Industriell tørking krever temperaturkontroll på mindre enn eller lik 80 grader for å unngå termisk dekomponering. Den akselererte stabilitetstesten (40 grader /75 % RF) viste en renhetsreduksjon på<0.5% within 6 months, demonstrating its thermal stability during storage at room temperature.
Løselighet endres betydelig med pH:
Sure forhold (pH 1,2, 0,1 N HCl): løseligheten når 52,3 mg/ml, på grunn av protonering av sitrationer (C6H ₅ O ₇³ ⁻) for å danne H3C6H ₅ O ₇, noe som svekker den ioniske bindingen med enklomifon.
Nøytrale forhold (pH 7,4, fosfatbufferløsning): Løseligheten er bare 0,12 mg/ml, da deprotonering av sitrationer forsterker ioneinteraksjoner.
Denne pH-avhengigheten fører til rask frigjøring i magesyremiljøet, med en biotilgjengelighet på 80 %, mens tarmabsorpsjonen er begrenset. Enterisk beleggteknologi bør brukes i formuleringen for å optimalisere absorpsjonsstedet.
Dens E-isomer opprettholder konformasjonsstabilitet gjennom sterisk hindringseffekt. I tristyrenenheten danner kloratomet (Cl) van der Waals-krefter med den tilstøtende benzenringen, og hemmer Z-isomerisering. Røntgenkrystallografi viser at den dihedrale vinkelen (C-C=C-C) til E-isomeren er 165 grader, nær en plan konfigurasjon, mens Z-isomeren er 35 grader. Denne tredimensjonale-stivheten gjør den mindre utsatt for isomerisering i blodet, med en halveringstid på opptil 10 timer.
Karboksylsyregruppene (- COOH) og tertiære aminer i enklomifensitratmolekylet kan danne chelater med toverdige metallioner (som Ca ² ⁺, Mg ² ⁺). I simulerte kroppsvæsker (som inneholder 1,5 mM Ca ² ⁺) reduseres løseligheten med 40 %, noe som kan påvirke legemiddelabsorpsjonen. Unngå å bruke fyllstoffer som inneholder kalsium/magnesium i formuleringen og bytt til nøytrale hjelpestoffer som mikrokrystallinsk cellulose.
Lysstabilisering: Tilsetning av 0,1 % titandioksid (TiO2) som UV-absorber forlenger halveringstiden for fotonedbrytning fra 2 timer til 24 timer.
Oksidasjonsbeskyttelse: Tilsett 0,05 % propylgallat (PG) til kapselformelen for å redusere dannelsen av nitrogenoksider med 90 %.
PH-justering: Et sitronsyrenatriumdihydrogenfosfatbuffersystem (pH 4,5) brukes for å balansere løselighet og stabilitet.
Den kjemiske reaktiviteten tilenklomifensitratpulverbestemmes av dens molekylære struktur og må kontrolleres gjennom tiltak som å unngå lys, kontrollere temperatur, justere pH og tilsette stabilisatorer. Fremtidig forskning kan fokusere på å utvikle mer stabile krystallformer (som eutektiske) eller nye derivater for å forbedre deres kjemiske stabilitet ytterligere.
Populære tags: enklomifensitratpulver, leverandører, produsenter, fabrikk, engros, kjøp, pris, bulk, til salgs