Aprepitant CAS 170729-80-3

Aprepitanter en svært selektiv neurokinin 1-reseptorantagonist og et nøkkelmiddel for symptomatisk behandling av kvalme og oppkast i klinisk praksis. Det er primært indisert for forebygging og intervensjon av kjemoterapi-indusert kvalme og brekninger (CINV) hos onkologiske pasienter, og dekker både akutt og forsinket emesis, og kompenserer for begrensningene til konvensjonelle antiemetika.

Kjemoterapi-indusert kvalme og oppkast er blant de vanligste bivirkningene i kreftbehandling. Akutt brekninger oppstår vanligvis innen 24 timer etter kjemoterapiadministrasjon, mens forsinket brekning oppstår 24 til 120 timer etter -kjemoterapi.

Sistnevnte byr på større utfordringer for klinisk intervensjon på grunn av langvarig debut og varighet.

Emend er i stand til å krysse menneskets blod-hjernebarriere, og virker direkte på emesis-regulerende banene i sentralnervesystemet og blokkerer overføring og aktivering av emetogene signaler. Den er anvendelig for pasienter som får moderat og svært emetogene kjemoterapiregimer for de fleste solide svulster og hematologiske maligniteter. Med spesifikk effekt mot klinisk utbredt forsinket kvalme og oppkast, lindrer Emend effektivt tilbakevendende brekninger i det sene stadiet av kjemoterapi.

Utover onkologisk kjemoterapi, er Emend mye brukt i perioperativ behandling for profylaktisk behandling av postoperativ kvalme og oppkast (PONV) etter generell anestesi. Som en vanlig-anestesirelatert komplikasjon etter operasjon, oppstår PONV ofte etter langvarig generell anestesi for abdominale, gynekologiske og større ortopediske prosedyrer. Det påvirker pasientenes postoperative orale inntak, hvile og fysisk restitusjon negativt, og kan videre føre til fysisk ubehag, emosjonell angst og andre sekundære problemer i alvorlige tilfeller.

Emend gis hovedsakelig for profylakse i høy-risikopopulasjoner for PONV, inkludert kvinnelige pasienter, ikke-røykere, personer med postoperative oppkast i anamnesen og pasienter som gjennomgår langvarig generell anestesi. Den har lang virkningstid og gir vedvarende beskyttelse gjennom den høye-risikoperioden på over 24 timer etter operasjonen, noe som reduserer forekomsten av PONV markant og minimerer interferensen med postoperativ restitusjon. For tiden brukes det rutinemessig for profylaktisk symptomatisk behandling under den perioperative perioden av ulike kirurgiske prosedyrer.

Emend er egnet for flere-dagers sammenhengende kjemoterapi. For kreftpasienter som gjennomgår flere sykluser med kontinuerlig kjemoterapi, gir den vedvarende antiemetiske effekter og oppfyller kravene for bivirkningskontroll under lang-antitumorterapi.

I tillegg brukes det for å forhindre kvalme og oppkast hos pasienter med spesielle fysiske tilstander, som eldre og skrøpelige kreftpasienter, pasienter med en historie med reisesyke og de med dårlig behandlingstoleranse.

Det bidrar til å forhindre plutselige emetiske symptomer under kjemoterapi og forbedrer pasientens fysiske komfort gjennom hele behandlingen.

I det kliniske symptomatisk behandlingssystemet fungerer Emend også som en adjuvant terapi for refraktær kvalme og oppkast. For pasienter med tilbakevendende brekninger som ikke reagerer på andre antiemetika, fungerer det som et viktig terapeutisk alternativ for å optimere hele-prosessen forebygging og kontrollsystem for brekninger, tilpasset et bredt spekter av komplekse kliniske behandlingsscenarier.

Forskningen og utviklingen av Emend stammer fra nevrofarmakologiske studier på slutten av 1980-tallet og begynnelsen av 1990-tallet. På det tidspunktet bekreftet det medisinske samfunnet at substans P, et nevropeptid, utløser brekningsrefleksen ved å aktivere sentrale neurokinin 1 (NK1) reseptorer. Konvensjonelle antiemetika virket bare på den akutte brekningsveien og viste ingen effekt mot forsinket brekninger, og viste fremtredende terapeutiske begrensninger. Basert på disse funnene lanserte Merck et dedikert forskningsprogram for NK1-reseptorantagonister, med sikte på å utvikle nye antiemetiske midler som er i stand til å krysse blod-hjernebarrieren og langsiktig-hemming av emetogene signaler.

Perioden fra 1990 til 1997 markerte nøkkelfasen for optimalisering av blyforbindelser. Ved å utnytte struktur-aktivitetsrelasjonsanalyse, modifiserte forskerteamet en serie kandidatmolekyler og identifiserte til slutt Emend med en morfolinringstruktur. Denne forbindelsen har høy reseptorselektivitet, utmerket sentralnervesystempenetrasjon og gunstig metabolsk stabilitet, noe som effektivt løser problemet med lav biotilgjengelighet til tidlige legemiddelkandidater. Prekliniske dyrestudier bekreftet dens kraftige effekt mot både akutt og forsinket brekninger indusert av kjemoterapeutiske midler, og demonstrerte stort potensial for klinisk anvendelse. Kjernestrukturpatenter ble innlevert i 1995 og offisielt gitt i 1998.

Etter 2000 ble multi-senter fase III kliniske studier gjennomført for å validere den sentrale rollen til Emend i kjemoterapi-indusert brekningsbehandling. I 2003 ble den godkjent for markedsføring av US Food and Drug Administration (FDA) under merkenavnet Emend, og ble verdens første kommersielt tilgjengelige NK1-reseptorantagonist. Indikasjonene ble senere utvidet til postoperativ antiemesis og pediatrisk bruk. Legemidlet har fylt det kliniske gapet i behandlingen av forsinket oppkast og revolusjonert det antiemetiske regimet for kreftkjemoterapi.