Imatinib CAS 152459-95-5

Syntesen av gleevec starter vanligvis fra spesifikke utgangsmaterialer, går gjennom syntesen og transformasjonen av flere mellomprodukter, og oppnår til slutt målproduktet. Følgende er en kort beskrivelse av en typisk synteserute og dens nøkkeltrinn:

Syntesemetoden bruker 4-hydroksymetyl-N-[4-metyl-3-aminofenyl] benzamid som råmateriale og cyanamidaddisjon for å oppnå mellomprodukt 4-hydroksymetyl-N-(4-guanidinoyl)-(4-guanidinoyl)benzylamidinyl). Mellomprodukt (II) kondenseres med 3-(3-dimetylaminopropynyl)pyridin for å oppnå mellomprodukt 4-hydroksymetyl-N-[4-metyl-3-[4-(3-pyridin)-2-pyrimidin]amino]fenyl]benzamid (III). Mellomprodukt (III) reagerer med substituert benzensulfonylklorid for å oppnå mellomprodukt 4-[substituert benzensulfonylmetyl]-N-[4-metyl-3-[4-(3-pyridin)-2-pyrimidin]amino]fenyl]benzamid. Til slutt reagerer mellomprodukt (IV) med metylpiperazin for å oppnå Gleevec (V). Denne ruten har en enkel prosess, milde forhold, høy produktrenhet, høyt utbytte, lav pris og bidrar til industriell produksjon

Detaljerte trinn og kjemiske ligninger for syntesen av Gleevec

Dette produktet er et derivat av fenylalanin og tilhører en ny tyrosinkinasehemmer. Omtrent 95 % av pasientene med kronisk myeloid leukemi (KML) er pH-kromosompositive, noe som betyr at onkogenet ABL på kromosom 9 er ektopisk for et segment av onkogenet på kromosom 22 som kalles breakpoint clustering region (BCR). De to genene rekombinerer for å produsere fusjonsproteinet p-210, som har høyere tyrosinkinaseaktivitet sammenlignet med det normale C-ABL-proteinet p-150 og kan stimulere leukocyttproliferasjon, noe som fører til leukemi. Dette produktet hemmer kraftig aktiviteten til ABL-tyrosinkinase både in vitro og in vivo, og undertrykker spesifikt ekspresjonen av ABL og spredningen av BCR-ABL-celler, noe som gjør det egnet for behandling av CML. I tillegg kan dette produktet også hemme tyrosinkinasene til platelet-derived growth factor (PDGF) og stamcellefaktor (SCF) reseptorer, og kan hemme de biokjemiske reaksjonene mediert av PDGF og SCF, men påvirker ikke signaloverføringen av andre stimulerende faktorer som epidermal vekstfaktor.

CYP3A4-hemmer: Etter å ha tatt en enkeltdose av ketokonazol (CYP3A4)-hemmer hos friske personer, økte legemiddeleksponeringen for Gleevec signifikant (gjennomsnittlig maksimal plasmakonsentrasjon (Cmax) og arealet under Gleevec-kurven (AUC) økte med henholdsvis 26 % og 40 %). Det er ingen erfaring med samtidig administrering med andre CYP3A4-hemmere som itrakonazol, erytromycin og klaritromycin.

CYP3A4-induktor: Etter at friske frivillige tok rifampicin, økte clearance av Gleevec med 3,8 ganger (90 % konfidensintervall =3.5-4.3 ganger), men Cmax, AUC (0-24) og AUC (0-8) reduserte med henholdsvis 54 %, 68 % og 74 %. I kliniske studier har det blitt funnet at samtidig administrering av fenytoin fører til en reduksjon i plasmakonsentrasjonen av Gleevec, noe som resulterer i redusert effekt. Lignende resultater ble observert hos maligne gliompasienter behandlet med enzymindusert antiepileptisk deus (EIAE) som karbamazepin, okskarbazepin, fenytoin, fosfofenytoin, fenobarbital og fenobarbital. Sammenlignet med å ta EIAED på forskjellige tidspunkter, sank AUC for Gleevec til 73 %. Andre CYP3A4-induktorer som deksametason, ketamin, fenobarbital osv. kan ha lignende problemer, så samtidig bruk av Gleevec- og CYP3A4-induktorer bør unngås. I to publiserte studier resulterte kombinasjonen av Gleevec- og johannesurtekstraktformuleringer i en 30-32 % reduksjon i AUC for produktet.

Den økte gjennomsnittlig Cmax og AUC for simvastatin (CYP3A4-substrat) med henholdsvis 2 ganger og 3,5 ganger. Det bør bemerkes at Gleevec øker plasmakonsentrasjonen av andre legemidler som metaboliseres av CYP3A4, slik som benzodiazepiner, dihydropyridin, kalsiumkanalantagonister og andre HMG CoA-reduktasehemmere. Det bør derfor utvises forsiktighet når du tar både denne medisinen og CYP3A4-substrater med smale behandlingsvinduer (som ciklosporin og pembrozil) samtidig.

Ved konsentrasjoner som ligner de som hemmer CYP3A4-aktivitet, kan det også hemme CYP2D6-aktivitet in vitro. Derfor, når det tas samtidig med Gleevec-mesylat, kan det øke systemets eksponering for CYP2D6-substrater. Selv om ingen spesifikke studier er utført, anbefales det å utvise forsiktighet.

Det kan også hemme aktiviteten til CYP2C9 og CYP2C19 in vitro, og forlenget protrombintid kan observeres etter inntak av warfarin. Når du starter eller endrer dosen av Gleevec-mesylatbehandling, bør derfor kort-overvåking av protrombintid utføres hvis dual kumarin også brukes.

Den hemmende effekten av iGleevec 400 mg to ganger daglig på CYP2D6-indusert metoprololmetabolisme er svak, med en Cmax og AUC-økning på ca. 23 % for metoprolol. Kombinasjonen av Gleevec og CYP2D6-induktorer som metoprolol ser ikke ut til å ha noen risikofaktorer for legemiddelinteraksjoner og krever ingen dosejustering.