ACTH( 1-39) Peptid

Kjernefunksjonelt domene: De N-terminale 1-24-aminosyrene er reseptorbindings- og aktiveringskjerneregionen, som uavhengig kan binde seg til melanokortin 2-reseptoren (MC2R) og aktivere nedstrømssignaler, som har fullstendig biologisk aktivitet; C-terminalen 25-39 er den regulatoriske regionen som er ansvarlig for å opprettholde molekylær stabilitet, regulere metabolsk hastighet in vivo og øke reseptorbindingsaffiniteten.
Fysiske og kjemiske egenskaper: løselig i vann, fortynnet saltsyre og fosfatbufferløsning, med best stabilitet i pH 4,0-6,0 miljø, enkel peptidbindingshydrolyse under alkaliske forhold og akselerert nedbrytning ved høye temperaturer; Molekylet inneholder tryptofan og tyrosin, med en karakteristisk UV-absorpsjonstopp ved 280nm, som kan brukes til kvantitativ deteksjon.

ACTH (1-39) syntetiseres og utskilles hovedsakelig av adrenokortikotrope hormonceller i hypofysen fremre, med en liten mengde syntetisert lokalt av vev som hypothalamus, placenta og immunceller, og deltar i parakrin regulering.
Forløpersyntese: POMC genereres av proteasespalting, og POMC kan spaltes til aktive peptider som alfa-melanocyttstimulerende hormon (- MSH), beta-lipofilin (- LPH) og beta-endorfiner, og danner den "POMC-avledede peptidfamilien" med innbyrdes relaterte.

Frigjøringsmodus: Pulslignende utløsning, med en puls hver 1.-2 time, overlagret med en døgnrytme - sekresjonen avtar gradvis etter å ha sovnet, når det laveste punktet fra 0:00 til 2:00 ved midnatt, stiger raskt til sitt høydepunkt fra 4:00 til 8:00, og holder seg så lavt om morgenen igjen etter morgenen. sovner, helt synkronisert med glukokortikoidrytmen.
Halveringstid og metabolisme: Halveringstiden- i sirkulasjon er bare 7-12 minutter, mens halveringstiden for intravenøs injeksjon av kunstig syntetisert ACTH (1-39) er 10-25 minutter. Det er hovedsakelig oksidert og enzymatisk inaktivert av leveren, med en liten mengde som skilles ut av nyrene. Det kan binde seg til ulike proteiner i blodet for å forsinke metabolismen.

ACTH (1-39) sekresjon er nøyaktig regulert av hypothalamus hypofyse adrenal akse (HPA akse), og danner en "aktivering feedback" løkke for å opprettholde en balanse mellom basal sekresjon og stressrespons.
Oppstrøms aktiveringsfaktor:
Kortikotropinfrigjørende hormon (CRH): skilles ut av den paraventrikulære kjernen i hypothalamus, en kjerneaktiverende faktor som binder seg til CRH-reseptoren til hypofyseadrenokortikotrope hormonceller for å fremme ACTH-syntese og frigjøring.

Den fysiologiske kjernefunksjonen til ACTH (1-39) er å spesifikt binde seg til MC2R (G-proteinkoblet reseptor) på cellemembranen til binyrebarken zona fasciculata og zona reticulata, initiere nedstrøms signalveier og drive syntese av steroidhormoner.
Reseptoraktivering: ACTH (1-39) N-terminal 1-24 binder seg til det ekstracellulære domenet til MC2R, induserer konformasjonsendringer i reseptoren og aktiverer det intracellulære Gs-proteinet.

Aktivering av cAMP PKA-vei: Gs-protein aktiverer adenylatcyklase (AC), katalyserer ATP for å generere cAMP, øker intracellulær cAMP-konsentrasjon og aktiverer proteinkinase A (PKA).
Nedstrøms effektaktivering: PKA-fosforylering aktiverer tre nøkkelmål:
Steroidsyntese akutt regulatorisk protein (StAR): fremmer transporten av kolesterol fra den ytre membranen til den indre membranen av mitokondrier, med et hastighetsbegrensende trinn;

Steroidsyntaser (CYP11A1, CYP17A1, CYP21A2) katalyserer omdannelsen av kolesterol til pregnenolon, som igjen produserer glukokortikoider og androgener;
Fosforylase: fremmer glykogennedbrytning, genererer ATP og NADPH, og gir energi og reduserer kraft for hormonsyntese.

ACTH (1-39) er den primære regulatoriske faktoren for syntese og sekresjon av glukokortikoider, opprettholdelse av basal kortisolsekresjon under basale forhold og driver massiv kortisolfrigjøring under stress, opprettholdelse av metabolsk homeostase og stresstilpasning.
Grunnleggende sekresjonsvedlikehold: Den fysiologiske konsentrasjonen av ACTH stimulerer kontinuerlig binyrebarken, opprettholder det basale nivået av kortisol (08:00: 138-690nmol/L), og sikrer normal metabolisme av sukker, fett og protein.

Stressindusert bølge: ACTH-sekresjon kan øke 10-20 ganger under stress, noe som fører til at kortisolsekresjonen øker 5-10 ganger, med en topp på over 1700 nmol/L, og oppfyller behovene for energiforsyning og inflammasjonshemming under stress.
Binyrebarkens ernæringsfunksjon: Langtidsstimulering av ACTH fremmer spredning og hypertrofi av binyrebarkens fasciculus og retikulære sone, og opprettholder den strukturelle integriteten og funksjonelle aktiviteten til binyrebarken; Når ACTH er mangelfull, reduseres binyrebarkens atrofi og evnen til hormonsyntese.

ACTH (1-39) er den primære initierende faktoren for kroppens stressrespons. Signaler fra fysisk stress (traume, infeksjon, smerte), psykisk stress (angst, frykt, stress), metabolsk stress (hypoglykemi, sult) etc. overføres gjennom sentralnervesystemet til hypothalamus, aktiverer CRH-ACTH kortisolaksen, initierer den systemiske antistressresponsen, og styrker kroppens tilpasningsevne og overlevelsesevne.

Rask respons (flere minutter): Stresssignaler utløser frigjøring av hypothalamus CRH, og stimulerer raskt utskillelsen av ACTH i hypofysen. ACTH når binyrene gjennom blodet, driver rask frigjøring av kortisol, når sitt høydepunkt på 15-30 minutter, initierer multisystem stresstilpasning som metabolisme, betennelse og immunitet.

Kontinuerlig respons (fra flere timer til flere dager): Under kronisk stress frigjøres ACTH kontinuerlig på en pulserende måte, opprettholder en høy sekresjonstilstand av kortisol, forlenger stresstilpasningstiden og unngår stressskader; Samtidig fremmer binyrebarkens hyperplasi og forbedrer langsiktig- stresstoleranse.
Stressavslutning og restitusjon: Etter at stress er eliminert, hemmer kortisol sekresjonen av CRH og ACTH gjennom negativ tilbakemelding, noe som forårsaker en rask reduksjon i ACTH-nivåer. Kortisol går tilbake til baseline-nivåer, avslutter stressresponsen og unngår metabolske forstyrrelser, immunundertrykkelse og andre bivirkninger forårsaket av-langvarig høy kortisol.

ACTH (1-39) fremmer energimobilisering og -forsyning gjennom kortisolmediert metabolsk omprogrammering, og sikrer energibehovet til viktige organer som hjernen og hjertet under stress.
Tilpasning til glukosemetabolisme stress: Kortisol fremmer hepatisk glukoneogenese (omdannelse av aminosyrer, laktat og glyserol til glukose), hemmer perifert vev (muskel, fett) glukoseopptak, øker blodsukkeret, og prioriterer tilførsel av hjerne og røde blodceller; Samtidig fremmer glykogennedbrytningen, frigjør raskt glukose og reagerer på akutt hypoglykemisk stress.

Fettmetabolisme stresstilpasning: Kortisol aktiverer lipase, fremmer fettnedbrytning, frigjør glyserol og frie fettsyrer, glyserol brukes til glukoneogenese, og fettsyrer tjener som energikilder for organer som muskler og hjerte; Hemmer samtidig fettsyntesen, reduserer fettansamlingen og mobiliserer kroppens energireserver.
Proteinmetabolisme stresstilpasning: Kortisol fremmer muskelproteinnedbrytning, frigjør aminosyrer for hepatisk glukoneogenese og akuttfaseproteinsyntese; Hemmer muskelproteinsyntesen, reduser ikke-essensielt vevsenergiforbruk, og sørg for effektiv energiutnyttelse under stress.

ACTH( 1-39) Peptidhemmer overdreven inflammatorisk respons og immunaktivering under stress gjennom en dobbel bane av kortisolmediert og direkte virkning, unngår inflammatorisk skade og autoimmunt angrep, og opprettholder immunhomeostase.
Indirekte anti-inflammatorisk (kortisolmediert): Kortisol hemmer inflammatoriske signalveier som NF - κ B og MAPK, og reduserer frigjøringen av pro-inflammatoriske faktorer som TNF -, IL-6 og IL-1; Hemmer infiltrasjon og aktivering av inflammatoriske celler (nøytrofiler, makrofager);

Reduser syntesen av inflammatoriske mediatorer som prostaglandiner og leukotriener, og lindre inflammatorisk skade.
Direkte immunsuppresjon (uavhengig av kortisol): ACTH (1-39) binder seg direkte til overflaten MC2R/MC4R til immunceller (makrofager, T-celler, B-celler), hemmer NF - κ B-banen og reduserer utskillelsen av pro-inflammatoriske cytokiner; Fremme immuncelleapoptose og redusere inflammatorisk celleinfiltrasjon; Hemme T-celleproliferasjon og differensiering, redusere autoantistoffproduksjon og unngå autoimmun skade.