Tianeptiner en antidepressiv medisin som kommer som et hvitt eller hvitlignende pulver som smaker bittert. Den har god løselighet, løseligheten i vann er 7,91 g/L, men den er uløselig i noen organiske løsningsmidler, som aceton, kloroform og dimetylsulfoksid. Relativt stabil i tørre og skyggefulle forhold, men utsatt for oksidasjon og hydrolyse i sollys og fuktige forhold. Den bør oppbevares i et lufttett, mørkt og tørt miljø. Det er et antidepressivt legemiddel med gode fysiske egenskaper. Derfor er det av stor betydning å studere syntesen og anvendelsen av stoffet.
Tianeptin (buspiransyre) er et antidepressivt legemiddel som forbedrer depressive symptomer ved å modulere nevrotransmittere og nevroreaktivitet. Den kan tilberedes ved en rekke forskjellige syntetiske ruter, som vi beskriver i detalj nedenfor.
1. In situ syntesemetode:
Metoden ble opprinnelig utviklet i 1980 av den franske kjemikeren Antoine Nonclercq. I denne metoden blir løsninger av benzosyre (en lett tilgjengelig forbindelse) og tiofenkarbaldehyd blandet og oppvarmet i nærvær av en base for å danne buspironsyre. Denne reaksjonen oppnås ved nukleinsyreaddisjonsreaksjon (konjugataddisjon) og laktoniseringsreaksjon på karbonyl av tiofenformaldehyd.
Tianeptine er et legemiddel som brukes til å behandle depresjon. Dens in situ syntesemetode inkluderer følgende tre trinn:
1.1. Ftalsyre reagerer med isopropanolacetal og danner diisopropyl o-isopropoksybenzoat (DPA).
Reaksjonsligning: ftalsyre pluss 2-isopropanol → diisopropyl o-isopropoksybenzoat pluss H2O*
Tilsett først ftalsyre og isopropanol til reaktoren, bland grundig ved omrøring og oppvarming. Tilsett deretter acetalkatalysator og stabilisator, øk deretter reaksjonstemperaturen til 120 grader, og utfør reaksjonen i 4-6 timer. Til slutt ble reaksjonsproduktet avkjølt og filtrert.
1.2. DPA reagerer med etylenoksid for å generere 4,5,6,7-tetrahydrobenzo[4,5]dioksolinyl-3,5-diisopropoksybenzosyre (THB).
Reaksjonsligning: diisopropyl o-isopropoksybenzoat pluss etylenoksid → 4,5,6,7-tetrahydrobenzo[4,5]dioksolyl-3,5-diisopropoksyfenylbenzosyre pluss 2-isopropanol
Tilsett først DPA og etylenoksid i reaksjonskjelen, varm den til ca. 80 grader og fortsett reaksjonen i 5-6 timer. Produktene vil gradvis dannes. Etter at reaksjonen er fullført, ekstraheres produktet først med isopropanol, og deretter utsettes ekstrakten for lagdelt ekstraksjon med en viss andel vann for å oppnå THB-produktet.
1.3. I nærvær av cyklopropanon og 6-aminokapronsyre gjennomgår THB acylering, karbonylreduksjon og dekarboksylering for å generere tianeptin.
Reaksjonsligning: 4,5,6,7-tetrahydrobenzo[4,5]dioksolinyl-3,5-diisopropoksybenzosyre pluss cyklopropanon pluss 6-aminokapronsyre pluss H2SO4 → Tianeptin pluss CO2 pluss H3PO4 pluss H2O
Legg først all THB, cyklopropanon og 6-aminokapronsyre i reaksjonskjelen, og tilsett H2SO4 som katalysator. Reaksjonstemperaturen ble økt til 80-85 grader C, og reaksjonstiden fortsatte i 6-8 timer inntil reaksjonen var fullstendig fullført. Deretter blir reaksjonsproduktet avkjølt, nøytralisert, filtrert, vasket og tørket for til slutt å oppnå Tianeptine-produktet med høy renhet.
For å oppsummere inkluderer in situ-syntesemetoden til Tianeptine flere trinn som acetalreaksjon, etylenoksidreaksjon og acylering, karbonylreduksjon og dekarboksyleringsreaksjon. I selve fremstillingsprosessen er det nødvendig å sikre kontroll av reaksjonsforholdene, bruk av katalysatorer og rensing av produkter, for å oppnå høykvalitets Tianeptine-produkter.
2. Giacomini syntesemetode:
Prinsippet for denne syntesen er å reagere 5-klor-tiofen-2-formylklorid med bromacetat for å generere 5-klor-2-(2-brometoksy)-tiofen. 5-Klor-2-(2-brometoksy)tiofen omsettes deretter med benzoat for å produsere etyl-5-klor-2-(2-metoksyfenyl)-butanspironat. Denne forbindelsen hydrolyseres for å gi Tianeptin.
Giacomini syntetisk metode er en slags syntetisk rute som vanligvis brukes av Tianeptine, og dens kjemiske reaksjonsprinsipp er som følger:
1. I nærvær av svovelsyre reagerer 2,5-dimetylanilin med kaliumperkarbonat og danner dimetylarylketon.
2. Knoevenagel-kondensasjonsreaksjonen av dimetylarylketon og tiadiazol under katalyse av svovelsyre gir 7-(2,5-dimetylfenyl)-3-tiadiazolyl-2-butensyre.
3. 7-(2,5-dimetylfenyl)-3-tiadiazolyl-2-butensyre gjennomgår hydrogeneringsreduksjon i nærvær av natriumborhydrid for å generere Tianeptin.
Syntetiske trinn:
(1) Syntese av dimetylarylketon:
(1.1) Ha 2,5-dimetylanilin og kaliumperkarbonat i en reaksjonskolbe, tilsett en liten mengde svovelsyre og rør for å blande.
(1.2) Tilsett en stor mengde svovelsyre og reager i 2 timer under temperaturkontroll. Reaksjonstemperaturen bør holdes på ca. 0 grader til 5 grader. Etter reaksjonen ble et gressgrønt bunnfall oppnådd ved filtrering.
(1.3) Bunnfallet ble tilsatt kloroform og omkrystallisert med etanol for å oppnå hvite nållignende krystaller. Etter filtrering og tørking ble produktet dimetylarylketon oppnådd.
(2) Syntese av 7-(2,5-dimetylfenyl)-3-tiadiazolyl-2-butensyre:
(2.1) Tilsett dimetylarylketon og tiadiazol i cykloheksan og rør for å blande.
(2.2) Tilsett en stor mengde svovelsyre og reager ved 40 grader i 30 minutter. Etter reaksjonen, avkjølt til romtemperatur, ble bromering tilsatt separat og reagert igjen ved 40 grader i 1 time. Etter at reaksjonen var fullført, ble det oppnådd et rødt natriumkarbonatlag.
(2.3) Det røde natriumkarbonatlaget ble filtrert av for å oppnå produktet av 7-(2,5-dimetylfenyl)-3-tiadiazolyl-2-butensyre.
(3) Syntese av Tianeptin:
(3.1) Tilsett 7-(2,5-dimetylfenyl)-3-tiadiazolyl-2-butensyre og natriumborhydrid i etanol og rør for å blande.
(3.2) Ved romtemperatur ble diklormetan sakte tilsatt dråpevis til reaksjonsløsningen under konstant omrøring og reagert i 2 timer. Oppvarming bør fortsettes under prosessen for å sikre fremdriften av reaksjonen.
(3.3) Etter at reaksjonen er fullført tilsettes fortynnet saltsyre dråpevis til pH 2. Det organiske laget ble ekstrahert med n-heksan, og ekstraksjonsprosessen ble gjentatt flere ganger for å fjerne urenheter. Deretter fjernes løsningsmidlet ved filtrering for å oppnå produktet av Tianeptine.
3. Lundbeck-rute:
Utgangsmaterialet for Lundbeck-ruten er 2-(4-fluorfenyl)propansyre, som syntetiseres ved acylerings- og omorganiseringsreaksjoner til 5-metyl-2-(4- fluorfenyl)-4-fenyl-etyl-4,5-dihydrotiofen-3-karboksylat. Deretter hydrogeneres dette etylkarboksylatet for å gi etyl 5-metyl-2-(4-fluorfenyl)-4-fenyl-4,5-dihydrotiofen{{16 }}hydroksyacetat. Dette etylglykolatet gjennomgår cyklisering under alkaliske forhold for å produsere tianeptin.
4. Alexander McClay Williams:
Denne metoden er basert på karbonyleringsreaksjoner. Først gjennomgår 1,4-butandioldipropionat og 3-amino-5-bromtiofen en kondensasjonsreaksjon i nærvær av DMF. Deretter acyleres forbindelsen oppnådd etter avbeskyttelse med benzosyre i nærvær av kaliumkarbonat. Til slutt gjennomgår dette produktet hydrolyse og laktonisering under alkaliske forhold for å gi Tianeptin.
5. Rao S. Rapaka syntesemetode:
I denne metoden blir 5-brom-2-oransje tiofen reagert med sulfonylklorid for å generere 5-brom-2-sulfonylklortiofen. Denne forbindelsen omsettes deretter med benzosyre i DMF for å gi 5-benzoyloksy-2-sulfonylklortiofen. Det blir deretter reagert med etylendiamin ved høy temperatur for å danne natriumsaltet av Tianeptine.
Oppsummer:
Tianeptine er et potent antidepressivt legemiddel som er mye brukt over hele verden. De fem syntetiske metodene introdusert ovenfor har forskjellige kilder til mellomprodukter og reaksjonsbetingelser, hver med sine egne fordeler og ulemper. Blant dem har in-situ syntesemetoden enkle reaksjoner og lett tilgjengelige råvarer; den middels kvaliteten på Lundbeck-ruten er relativt høy, utbyttet er lavt, og det genereres en stor mengde avfall; hovedvanskeligheten med synteseruten til Alexander McClay Williams ligger i reaksjonen i flere trinn; syntesemetoden til Rao S. Rapaka Kvaliteten på mellomprodukter er høyere og krever nøye forberedelse, mens Giaco Mni-metoden er mer komplisert, men kan oppnå høyere utbytter.