Shaanxi BLOOM Tech Co., Ltd. er en av de mest erfarne produsentene og leverandørene av ligandrol (lgd-4033) i Kina. Velkommen til engros bulk høykvalitets ligandrol (lgd-4033) for salg her fra vår fabrikk. God service og rimelig pris er tilgjengelig.
Ligandrol (LGD-4033)er en selektiv androgenreseptormodulator (SARM), hovedsakelig brukt til å behandle muskelatrofi og osteoporose. Den aktiverer selektivt androgenreseptorene i skjelettmuskulaturen, fremmer muskelvekst og styrkeforbedring, samtidig som den reduserer bivirkninger på vev som prostata og hud. Prekliniske studier har vist at LGD-4033 kan øke mager kroppsmasse betydelig, og har høy oral biotilgjengelighet med en halveringstid på ca. 24-36 timer.
Selv om det ennå ikke er godkjent av FDA, har LGD-4033 blitt misbrukt av idrettsutøvere og treningsentusiaster på grunn av dens potensielle muskel{4}}byggende effekter. Vanlige bivirkninger inkluderer mild testosteronundertrykkelse, hodepine og tretthet. Den langsiktige-sikkerheten er ukjent. Verdens antidopingbyrå (WADA) forbyr bruk av det. Ytterligere forskning er nødvendig for å bekrefte dets medisinske potensial og risiko. Foreløpig er det fortsatt i forsøksstadiet og selges ikke lovlig som et stoff.
|
|
|
Ligandrol (LGD-4033) pulver COA
Ligandrol (kjemisk navn LGD-4033, CAS-nummer 1165910-22-4) er en ny type ikke-steroid oral selektiv androgenreseptormodulator (SARM). Dens kjemiske natur er 4-[(2R)-2-[(1R)-2,2,2-trifluor-1-hydroksyetyl]pyrrolidin-1-yl]-2-(trifluormetyl)benzamid, med molekylformelen C14H12F6N20 og en molekylvekt på 5 g3/3 molekylvekt på 5 g3/82. Dens kjemiske egenskaper kan analyseres fra følgende aspekter:
Fysiske egenskaper
Utseende og form:Hvit til lys beige krystallinsk fast, hygroskopisk, må lagres i et tørt miljø.
Smeltepunkt og kokepunkt:Smeltepunktområdet er 108-111 grader, anslått kokepunkt er 439,9±45,0 grader (høyt kokepunkt indikerer sterke intermolekylære krefter).
Tetthet og løselighet:Forutsagt tetthet er 1,45±0,1 g/cm³, lett løselig i aceton, kloroform (under oppvarmingsforhold) og metanol. Løselighet påvirkes betydelig av temperatur og løsemiddelpolaritet.
Surhetskoeffisient (pKa):Forutsagt verdi er 12,06±0,20, noe som indikerer at det eksisterer som et anion i det fysiologiske pH-miljøet, noe som kan påvirke dets transmembrantransport og reseptorbindingsevne.
Kjemisk struktur og aktivitetssammenheng
Kjerneskjelett:Sammensatt av pyrrolidinring og benzoylgruppe. En (1R)-2,2,2-trifluor-1-hydroksyetyl-sidekjede introduseres i 2-posisjonen til pyrrolidinringen, og en trifluormetylgruppe er koblet til 2-posisjonen til benzoylgruppen, og danner en sterkt fluorert molekylstruktur.
Rollen til fluoreringsmodifikasjon:
Forbedrer lipidløseligheten, forbedrer blod-hjernebarrierens penetrasjonsevne (selv om det ikke er et hovedmål, kan det påvirke distribusjon og metabolisme).
Stabiliserer reseptorbindingskonformasjonen gjennom elektronisk effekt, øker affiniteten for androgenreseptor (AR) (Ki ≈ 1 nM).
Kiralt senter:Molekylet inneholder to kirale karboner (1R- og 2R-konfigurasjoner), stereoselektiv syntese sikrer høy selektivitet for AR-binding, og unngår ikke-målvev (som prostata, lever) ikke-spesifikke interaksjoner.
Farmakokinetiske egenskaper
Oral biotilgjengelighet:Som en ikke-steroid SARM kan LGD-4033 oppnå effektiv oral absorpsjon uten 17 -alkyleringsmodifikasjon, og unngå levertoksisiteten til tradisjonelle steroider.
Halvering-tid og akkumulering:Elimineringshalvering-er 24-36 timer, og støtter administrering én gang daglig; Farmakokinetikken viser lineære akkumuleringsegenskaper, og legemiddelkonsentrasjonen i blodet er stabil etter flere administreringer.
Metabolsk stabilitet:Utviser god metabolsk stabilitet i dyremodeller, hovedsakelig metabolisert av leveren, men ingen signifikant levertoksisitet ble observert (bortsett fra høye-doser kort-bruk.
Kjemisk stabilitet og lagringsforhold
Termisk stabilitet:Smeltepunktdata indikerer stabilitet ved normale temperaturer, men unngå høye-temperaturmiljøer for å forhindre nedbrytning.
Lysstabilitet:Ingen informasjon om fototoksisitet er rapportert, men fluorerte aromatiske forbindelser krever vanligvis beskyttelse mot lys for å forhindre nedbrytning av fotooksidasjon.
Oppbevaringskrav:Anbefalt for frysing ved -20 grader, lagring i løsemidler krever -80 graders ultra-lav temperatur for å opprettholde lang-stabilitet; under transport, bruk ultra-lavtemperaturisposer for å opprettholde et lavtemperaturmiljø.
Sikkerhet og toksisitet
Akutt toksisitet: Prekliniske studier viser at i primatdyremodeller ble det ikke observert noen alvorlige toksiske reaksjoner etter 13 ukers administrering (maksimal dose 15 mg/kg), men 75 mg/kg dosegruppen ble avsluttet på grunn av toksisitet.
Langsiktige-effekter: Som en forskningsforbindelse er langsiktige sikkerhetsdata begrenset, men i den kliniske I-fasestudien rapporterte ikke friske mannlige forsøkspersoner (1 mg/dag, 21 dager) alvorlige bivirkninger, og testosteronnivået gikk tilbake til det normale etter 56 dager med seponering.
Urenhetskontroll:Formuleringer med høy -renhet (større enn eller lik 97 %) kan redusere risikoen for ukjente urenheter, og kvalitetskontrollmetoder som HPLC og NMR er nødvendige for å sikre kjemisk konsistens.
Forskningsbakgrunn: Fra utfordringene med androgenterapi til fødselen av SARM
På slutten av 1900-tallet avslørte tradisjonelle androgenterapier (som testosteronerstatningsterapi) betydelige feil i deres kliniske anvendelse for muskelatrofiforstyrrelser (som kreftkakeksi, AIDS-relatert muskelsvinn og osteoporose):
Organselektivitetsmangel:De anabole effektene av testosteron på muskler og bein skiller seg ikke vesentlig fra den androgene aktiviteten til vev som prostata og talgkjertler, noe som resulterer i bivirkninger som prostatahyperplasi, akne og gynekomasti.
Farmakokinetiske begrensninger:Testosteron må administreres ved injeksjon, og dets orale biotilgjengelighet er lav. Dessuten har orale steroider modifisert ved 17 -alkylering (som metyltestosteron) levertoksisitet.
Behandlingsvinduet er smalt:Dosen av anabole effekter er dose-avhengig av androgene bivirkninger, noe som begrenser bruken hos eldre pasienter eller kvinner.
I 1998 ble konseptet med selektive androgenreseptormodulatorer (SARMs) foreslått, med kjernemålet å oppnå gjennom molekylær design:
Vevsspesifikk-aktivering: Den utøver en anabol effekt i muskler og bein, samtidig som den unngår androgen aktivitet i vev som prostata.
Oral biotilgjengelighet: Det kan absorberes uten behov for modifikasjon av levertoksisitet.
Sikkerhetsoptimalisering: Det reduserer hemmingen av hypothalamus-hypofysen-gonadeaksen (HPTA) og reduserer kardiovaskulær og metabolsk risiko.
Oppdagelse og tidlig utvikling: Ligand Pharmaceuticals' gjennombrudd (2007-2010)
Molekylær design
Ligandrol (LGD-4033)ble syntetisert av det amerikanske biofarmasøytiske selskapet Ligand Pharmaceuticals i 2007. Dens kjemiske struktur er basert på pyrrolidinringen og fluorerte aromatiske grupper. Selektiviteten ble oppnådd gjennom følgende design:
Fluoreringsmodifikasjon:Trifluormetyl- og hydroksyetyl-sidekjedene på benzenringen øker lipidløseligheten til molekylet, og fremmer den spesifikke gjenkjennelsen av reseptorbindingslommen.
Stereokonfigurasjonslås:De to kirale sentrene (1R,2R) sikrer at molekylet binder seg til LBD-domenet til androgenreseptoren (AR) i en spesifikk vinkel, og unngår interaksjon med de ko-aktiverende faktorene til AR i prostatavev.
Prekliniske studier (2008–2010)
Rottemodell:In castrated rats, after administration of LGD-4033 at a dose of 0.1-3 mg/kg for 14 days, the mass of the quadriceps femoris increased by 20%-35%, while the volume of the prostate showed no significant change, and the ratio of anabolic/androgenic selectivity was >500:1 (testosteron var 2:1).
Primatmodell:Hos rhesus-aper resulterte oral administrering av LGD-4033 (0,6-15 mg/kg/dag) i 13 uker i en økning på 8%-15% i mager kroppsmasse, uten å observere levertoksisitet eller prostatahyperplasi. 75 mg/kg-gruppen ble avsluttet på grunn av toksisitet.
Osteoporosemodell:Hos ovariektomiserte rotter resulterte oral administrering av LGD-4033 (1 mg/kg/dag) i 12 uker i en økning på 8,3 % i lumbale ryggradens bentetthet og en 42 % reduksjon i trabekulær beinkonverteringsrate, med effekter som kan sammenlignes med østradiol.
Disse dataene indikerer at LGD-4033 oppnådde målet om å "behandle fordelene med testosteron uten dets bivirkninger" i prekliniske modeller.
Klinisk utvikling: Viking Therapeutics' fremgang (2010–2020)
I 2010 ga Ligand Pharmaceuticals LGD-4033 til Viking Therapeutics, som sistnevnte ga navnet VK5211 og tok ledelsen i påfølgende klinisk utvikling:
Fase I-studie (2015–2017)
76 friske mannlige forsøkspersoner fikk doser fra 0,1 til 1,0 mg/dag. Etter 21 dager:
Mager kroppsmasse økte med 1,21 kg (1 mg gruppe), og evnen til å klatre i trapper ble forbedret med 15,2 %.
Testosteronnivået sank med 35%-50%, men kom seg helt etter 56 dager med seponering.
Ingen alvorlige bivirkninger ble rapportert. Blodlipid- og leverenzymindikatorer svingte kort og gikk tilbake til det normale.
Fase II-studie (2018–2020)
VK5211-201-studien (NCT02946278) for pasienter med hoftebrudd viste:
Etter 12 ukers behandling økte lårhalsens bentetthet med 1,8 %, og ganghastigheten ble forbedret med 0,12 m/s.
Muskelstyrken ble kontinuerlig forbedret inntil 24 uker etter avsluttet behandling, og ingen prostatahyperplasi eller mannlig brystutvikling ble observert.
Kontroverser og regulatoriske utfordringer (2017-i dag)
Anti-dopingproblemer
I 2018 inkluderte World Anti{1}}Doping Agency (WADA) LGD-4033 på den forbudte listen, og metabolittene kan påvises i urintester i opptil 40 dager.
I 2019 ble den australske svømmeren Shayna Jack suspendert i 4 år på grunn av en positiv narkotikatest, og ble den første offentlige saken.
Markedsmisbruk
Syntetisk LGD-4033 produsert av underjordiske laboratorier er ofte blandet med anabole steroider som metyltestosteron, noe som resulterer i alvorlige androgene bivirkninger.
Testing viste at 63 % av "forskningskjemikaliene" ikke samsvarte med etiketten i det faktiske innholdet, og frekvensen av tungmetallforurensning nådde 28 %.
Juridisk status
USA: Ikke-godkjent stoff, personlig bruk kan få en bot på $1000, distribusjon er en føderal forbrytelse.
Kina: Administrert under «Anti-dopingforskriften» kan ulovlig bruk bli gjenstand for inntil 15 dagers forvaring og en bot på opptil 30 000 yuan.
Fremtidige retninger: Fra behandling til personlig medisin
Utvikling av nye derivater
LGD-4033-d3 (deuterert versjon) gjennomgår fase I-studier, med sikte på å forlenge halveringstiden til 72 timer og redusere doseringsfrekvensen.
Utforskning av kombinasjonsterapi
II-faseforsøket med å kombinere med ActRIIB-hemmere for behandling av spinal muskelatrofi (SMA) viste at 6-måneders behandling økte pasientens 6-minutters gangavstand med 47 meter.
Personlig medisinapplikasjon
Analyse av AR-genpolymorfismer kan forutsi individuelle responsrater tilLigandrol (LGD-4033), og personer med CAG-repetisjonstall < 22 har en 40 % forbedring i muskelveksteffekt.
bivirkning
Ligandrol (LGD-4033) er en selektiv androgenreseptormodulator (SARM) syntetisert av det amerikanske bioteknologiselskapet Ligand Pharmaceuticals i 2007. Den ble opprinnelig utviklet for behandling av muskel- og skjelettdegenerative sykdommer som muskelatrofi og osteoporose, ettersom den spesifikt kan unngå reseptoraktivering i muskel- og skjelettvev og på andre skjelett- og vevseffekter. vev som prostata og lever. Men med den utbredte bruken av LGD-4033 innen trening og sport, har bivirkningene gradvis fått oppmerksomhet.
Endokrin forstyrrende effekt
Testosteron hemming
LGD-4033 har en betydelig hemmende effekt på hypothalamus hypofyse testikkelaksen (HPTA), noe som fører til en reduksjon i endogene testosteronnivåer. I kliniske fase I-studier opplevde friske menn som tok 1 mg LGD-4033 daglig i 3 uker en 50 % reduksjon i totale testosteronnivåer og en 40 % reduksjon i fritt testosteron. Etter 56 dager med seponering gikk testosteronnivået tilbake til baseline. Men ved faktisk bruk er dosen vanligvis høyere (5-10 milligram/dag), noe som kan føre til mer alvorlig testosteronundertrykkelse, manifestert som redusert libido, tretthet, svekket muskelstyrke og andre symptomer.
Forhøyede østrogennivåer
Når LGD-4033 binder seg til androgenreseptorer, hemmer det konkurransedyktig virkningen av naturlig testosteron, noe som gjør det lettere for testosteron å bli omdannet til østrogen. Dette kan forårsake østrogenrelaterte bivirkninger, for eksempel oppblåsthet og mannlig brystutvikling. Selv om LGD-4033 i seg selv ikke direkte stimulerer østrogenreseptorer, krever den indirekte økningen i østrogennivåer forårsaket av det fortsatt forsiktighet.
Redusert kjønnshormonbindende globulin (SHBG)
LGD-4033 kan senke SHBG-nivåer, slik at mer gratis testosteron trer i kraft. Imidlertid kan denne effekten forverre endokrine lidelser og påvirke den generelle hormonbalansen i sammenheng med testosteronhemming.
Populære tags: ligandrol (lgd-4033), leverandører, produsenter, fabrikk, engros, kjøp, pris, bulk, til salgs