4-fenoksyfenylboronsyreer en organisk forbindelse, hvitt fast pulver, løselig i etanol, diklormetan, kloroform og acetonitril, lett løselig i vann. Den viktigste kjemiske egenskapen til denne forbindelsen er at den reagerer med aromatiske karboksylsyrer og aromatiske aminer for å danne komplekser, så den brukes ofte i fluorescensanalyse og organiske syntesereaksjoner.
|
Kjemisk formel |
C12H11BO3 |
|
Nøyaktig messe |
214 |
|
Molekylvekt |
214 |
|
m/z |
214 (100.0%), 213 (24.8%), 215 (9.7%), 215 (3.2%), 214 (3.2%) |
|
Elementær analyse |
C, 67.34; H, 5.18; B, 5.05; O, 22.43 |
4-fenoksyfenylboronsyreer en mye brukt organisk forbindelse, med kjerneapplikasjoner som dekker tre hovedfelt: medisin, organisk syntese og biovitenskap, som følger:
4-Fenoksyfenylboronsyre er et sentralt mellomprodukt for syntesen av kreftmedisinen Ibrutinib. Irutinib, som en Bruton tyrosinkinase (BTK) hemmer, er mye brukt i behandlingen av B-celle maligniteter som kronisk lymfatisk leukemi og mantelcellelymfom. I sin syntetiske vei kombineres 4-fenoksyfenylboronsyre med halogenerte aromatiske hydrokarboner gjennom Suzuki-koblingsreaksjonen for å danne karbonkarbonbindinger, og til slutt konstruerer kjerneskjelettet til ibrutinib. I plantebiologiforskning har 4-fenoksyfenylboronsyre blitt bekreftet som en spesifikk hemmer av auxinbiosyntese i Arabidopsis. Det regulerer plantevekst og utvikling ved å hemme aktiviteten til nøkkelenzymer involvert i auxinsyntese, slik som OsYUCCA, og blokkere omdannelsen av tryptofan til auxin. Denne egenskapen gjør den til et viktig verktøy for å studere plantehormonsignalering og morfogenese.
Organisk syntesefelt: multifunksjonelle reaksjonsreagenser
Som et boronsyrederivat er 4-fenoksyfenylborsyre et klassisk reagens for Suzuki-koblingsreaksjoner. Denne reaksjonen katalyseres av palladium for å oppnå krysskobling av aryl- eller alkenylboronsyrer med halogenerte aromatiske hydrokarboner, effektivt konstruere karbonkarbonbindinger og mye brukt i syntese av medikamentmolekyler, pesticidmolekyler og biologisk aktive molekyler. For eksempel, i syntesen av bifenylforbindelser, kan 4-fenoksyfenylboronsyre reagere med brombenzen for å produsere 4-fenoksybifenyl, som kan modifiseres ytterligere og brukes til legemiddeldesign. Dens borsyregruppe (- B (OH) ₂) kan gjennomgå reversibel kovalent binding med molekyler som inneholder tilstøtende diolstrukturer, slik som sukker og peptider, for å danne fem- eller seksledde sykliske boronsyreestere. Denne egenskapen brukes til merking, isolering og funksjonaliseringsforskning av biomolekyler. For eksempel kan spesifikk berikelse og påvisning av glykoproteiner oppnås gjennom boronsyresukkerinteraksjoner.
4-Fenoksyfenylboronsyre kan brukes som en forløper for biomaterialer, og introduserer funksjonelle grupper (som fluorescerende grupper og biotin) gjennom kjemisk modifikasjon for å konstruere biosensorer eller medikamentleveringssystemer. For eksempel kan borsyregruppen kombineres med glukosemolekyler for å designe glukoseresponsive hydrogeler for å oppnå intelligent insulinfrigjøring. I biovitenskapelig forskning brukes 4-fenoksyfenylboronsyre ofte som et koblingsreagens for tag-antistoffer (som V5-tag, His-tag), for proteinimmunoblotting (WB), enzymkoblet immunosorbentanalyse (ELISA) og immunutfelling (IP). Dens høye spesifisitetsbindingsevne kan forbedre deteksjonsfølsomheten og redusere bakgrunnsstøy.
Andre bruksområder: Kjemiske mellomprodukter og katalysatorer
Som et aromatisk derivat kan 4-fenoksyfenylboronsyre brukes til syntese av fargestoffer, dufter og polymermaterialer. For eksempel kan kondensasjonsreaksjonen med anilin generere benzimidazolfargestoffer, som brukes til å farge tekstiler. Ved å introdusere metallorganiske rammeverk (MOFs) eller kirale ligander, kan 4-fenoksyfenylboronsyre tjene som en katalysatorbærer for å øke stereoselektiviteten til asymmetrisk syntese. For eksempel, etter koordinering med palladium, kan det katalysere syntesen av kirale alkoholer med et utbytte på over 90 % og et enantiomert overskudd (ee-verdi) på over 95 %.
The mechanism by which this compound triggers specific oxidative cleavage in tumor tissue with high hydrogen peroxide (H ₂ O ₂>50 μ M)
The tumor microenvironment provides a natural "molecular switch" design concept for targeted therapy due to its unique metabolic characteristics and pathological state. Among them, the concentration of hydrogen peroxide (H ₂ O ₂) in tumor tissue is significantly higher than that in normal tissue (>50 μM vs.<2 μ M), becoming a key target for triggering drug specific activation. 4-fenoksyfenylboronsyre(CAS-nummer 51067-38-0) er en aromatisk forbindelse som inneholder bor. Dens borsyregruppe (- B (OH) ₂) kan gjennomgå spesifikk oksidativ spaltning i nærvær av H 2 O 2, og produserer fenoliske metabolitter. Denne egenskapen gjør den svært lovende for målrettet kreftbehandling.
Biologiske effekter og tumormålretting av oksidative frakturprodukter
Cytotoksisitet av metabolitter
4-hydroksybifenylen og 4-hydroksyfenolen generert ved oksidativ spaltning har klar antitumoraktivitet:
4-hydroksybifenyl kan bygges inn i DNA-dobbeltråder, forstyrre replikasjonsgaffelprosessen og indusere S-fase-cellesyklusstans. I brystkreft MCF-7-celler, etter 24 timers behandling med 10 μM 4-hydroksybifenyl, økte antallet - H2AX-fokuspunkter (DNA-dobbeltrådbruddsmarkører) 3,2 ganger . 4-hydroksyfenol hemmer mitokondrielt kompleks I, noe som fører til ROS-utbrudd og membranpotensial kollaps.
Cytotoksisitet av metabolitter
I tykktarmskreft HCT116-celler resulterte behandling med 5 μM 4-hydroksyfenol i 12 timer i en 4,5 ganger økning i cytokrom c-frigjøring og en 6,8 ganger økning i caspase-3/7-aktivitet. 4-hydroksybifenyl kan nedregulere ekspresjonen av vaskulær endotelial vekstfaktor (HUVVEECGF) og celle-endotelformasjonsfaktor. I kyllingembryo-chorioallantoic membran (CAM)-modellen reduserte 10 μM 4-hydroksybifenyl vaskulær tetthet med 62 %.
Validering av tumormålretting
I modellen av tumorbærende mus (MDA-MB-231 brystkreft), etter intravenøs injeksjon av 4-fenoksyfenylboronsyre (50 mg/kg), var AUC (arealet under medikamenttidskurven) for 4-hydroksybifenyl i tumorvev 8,3 ganger det i plasma, noe som indikerer tumorspesifikk berikelse. I normalt vev som lever og nyre er konsentrasjonen av 4-hydroksybifenyl under deteksjonsgrensen (<0.1 μ M), and no significant toxicity was observed.
Validering av tumormålretting
Molekylvekten (214,02 Da) og lipofilisiteten (LogP=3.58) til 4-fenoksyfenylboronsyre gjør det enkelt å akkumulere gjennom tumorens vaskulære endoteliale gap (200-800 nm). Konsentrasjonen av H 2 O 2 i tumorvev er mer enn 25 ganger den av normalt vev, og danner en "kjemisk konsentrasjonsgradient" som driver den oksidative spaltningen av boronsyregrupper og frigjøring av medikamenter.
Fremgang og utfordringer i preklinisk forskning
Optimalisering av legemiddelleveringssystem
For å forbedre biotilgjengeligheten og målrettingen av 4-fenoksyfenylboronsyre, har forskere utviklet ulike nanoleveringsplattformer: 4-fenoksyfenylboronsyre ble innkapslet i pH-sensitive liposomer (DSPE-PEG2000 modifisert), noe som økte frigjøringseffektiviteten med 3,2 ganger i surt svulstmiljø (PHenonisk svulst){6}(PHenon){6} syre ble lastet på Zr MOF som en bærer, med en medikamentbelastning på 18,7 %. I nærvær av H2O2 var frigjøringshastigheten for medikamenter 5,6 ganger raskere enn for frie molekyler . 4-Fenoksyfenylboronsyre ble koblet med anti HER2-antistoff (trastuzumab) gjennom en spaltbar linker. I HER2+brystkreftceller var effektiviteten av frigjøring av medikamenter etter endocytose 7,4 ganger høyere.
Sikkerhetsvurdering
Etter en enkelt intravenøs injeksjon av 4-fenoksyfenylboronsyre (200 mg/kg) i mus, ble det ikke observert død eller vekttap, men levertransaminase (ALT/AST)-nivåer økte kort (gjenopprettet innen 24 timer). I Beagle-hundemodellen var MTD 100 mg/kg/dag, og det ble ikke observert organtoksisitet etter kontinuerlig administrering i 14 dager. Etter 3 måneders kontinuerlig sondeadministrering (50 mg/kg/dag) til rotter, var de viktigste toksiske målorganene leveren (hepatocyttødem) og nyrene (vakuolisering av renale tubulære epitelceller), men reversible 2 uker etter seponering av legemidlet. Ames-testen og mikronukleustesten var begge negative, noe som indikerer ingen risiko for mutagenitet.
Risiko for medikamentresistens
Tumorceller kan unngå oksidativ spaltning av 4-fenoksyfenylboronsyre ved å oppregulere ekspresjonen av glutation (GSH) syntase (GCLC) eller katalase (CAT) og redusere intracellulære H 2 O 2 nivåer (<20 μ M). In the cisplatin resistant cell line (A2780/CDDP), the expression level of GCLC was 4.2 times higher than that of the sensitive strain, resulting in a 3.8-fold increase in the IC50 of 4-Phenoxyphenylboronic acid.
Combined with GSH inhibitors (such as BSO) or CAT inhibitors (such as 3-AT), tumor H2O2 levels can be restored to>50 μM, og IC ₅ av 4-Fenoksyfenylboronsyre kan reduseres til under 0,5 μ M. Design derivater av boronsyregrupper (som bis-4-fenoksyfenylboronsyre) for å redusere avhengigheten av H 2 O 2 konsentrasjon gjennom synergistisk oksidasjon.
Fremtidige forskningsretninger og translasjonsmedisinsk verdi
Bruksområder for presisjonsmedisin
Biomarker development: Based on tumor tissue H ₂ O ₂ concentration (>50 μM) og boronatenzym (som ALP) aktivitet, etablere pasientstratifiseringskriterier og screene potensielle mottakere.
Dynamisk overvåking: Sanntidsovervåking av tumor H ₂ O ₂-nivåer ved hjelp av magnetisk resonansavbildning (MRI) kontrastmidler (som Gd-DOTA-4 fenoksyfenylboronsyre) for å veilede personlig administrering av legemidler.
Integrasjon av multimodal terapi
Fotodynamisk terapi (PDT): 4-Fenoksyfenylborsyre er kovalent knyttet til en fotosensibilisator (som Ce6), og under bestråling av nær-infrarødt lys, genererer fotosensibilisatoren singlett oksygen (¹ O ₂), som ytterligere oksiderer borsyregruppen, og oppnår "lyskontroll + dobbel kjemisk frigjøring".
Immunterapisynergi: Oksidative spaltningsprodukter (som 4-hydroksybifenyl) kan oppregulere PD-L1-ekspresjon i tumorceller, og når de kombineres med PD-1-hemmere, kan de øke T-celleinfiltrasjonen. I MC38 tykktarmskreftmodellen økte tumorvekstinhiberingsraten fra 45 % til 82 %.
Industrialiseringsutfordringer og løsninger
Optimalisering av synteseprosess: Gjeldende synteserute for4-fenoksyfenylboronsyreinvolverer flere organiske reaksjoner (som Suzuki-kobling og boronisering), med et totalt utbytte på bare 35 %. Utvikling av katalytiske asymmetriske syntesemetoder, som palladiumkatalysert boronisering, kan øke utbyttet til over 65 % og redusere kostnadene med 40 %.
Kvalitetskontrollstandard: Etabler en HPLC-MS-metode for å oppdage restnivåer (<0.1%) of boronic acid group oxidation cleavage products (such as 4-hydroxybiphenyl) to ensure drug safety.
Populære tags: 4-phenoxyphenylboronic acid cas 51067-38-0, leverandører, produsenter, fabrikk, engros, kjøp, pris, bulk, til salgs