Endomorfin-1

Endomorfin-1's kjerneapplikasjonspotensial ligger innen smertelindring. Dens smertestillende mekanisme ligner på tradisjonelle opioidmedisiner, men den har en bemerkelsesverdig fordel i reduserte bivirkninger, og gir en ny tilnærming til å håndtere det kliniske dilemmaet ved analgesi. Ved spesifikt å binde seg til MOR i sentralnervesystemet (CNS), initierer det smerteledningshemmende veier. Spesielt i den ventrolaterale periakveduktale grå (vlPAG) regionen til rotter, lindrer den tonisk hemming av serotonerge nevroner ved å hemme aktiviteten til GABAerge nevroner, og forbedrer den synkende smertemodulasjonseffekten gjennom en desinhiberende effekt for å oppnå potent analgesi.

Sammenlignet med tradisjonelle opioider som morfin, er dets smertestillende egenskaper mer klinisk attraktive. For det første trer den i kraft raskt med tilsvarende effekt: Dyreforsøk har vist at den når sin smertestillende topp 10 minutter etter administrering, med en smertestillende intensitet som kan sammenlignes med morfin, og effektivt kan lindre akutt smerte og nevropatisk smerte. For det andre har det betydelig reduserte bivirkninger: forekomsten av livstruende bivirkninger som respirasjonsdepresjon og avhengighet er langt lavere enn for tradisjonelle opioider, med risikoen for respirasjonsdepresjon redusert med mer enn 70 % sammenlignet med morfin.

De siste årene har bruksverdien av det i kardiovaskulær beskyttelse gradvis blitt utforsket, spesielt dets banebrytende potensiale for forebygging av myokardiskemi-reperfusjonsskade (IRI), som har brutt den kognitive begrensningen av at det bare er et nevropeptid. MOR uttrykkes også på overflaten av kardiomyocytter, og produktet kan initiere en myokardbeskyttelsesmekanisme uavhengig av den smertestillende veien ved å aktivere denne reseptoren, noe som gir et nytt mål for akuttbehandling og intervensjon av iskemisk hjertesykdom.

I en rottemodell med 30 minutter med myokardiskemi etterfulgt av 120 minutter med reperfusjon, intravenøs bolusinjeksjon på 50 ug/kg reduserte produktet myokardinfarktstørrelsen med 35 %, samtidig som det forbedret myokardialt oksidativt stress og inflammatoriske responser: serumnivåer av proflammatorisk infarkt}IL-}6 TNF- reduserte med omtrent 40 %, superoksiddismutase (SOD) aktivitet økte med 1,8 ganger, og malondialdehyd (MDA) innhold redusert med 30 %.

Spesielt hadde det ingen signifikant effekt på hjertefrekvens og blodtrykk, og viste bedre sikkerhet enn tradisjonelle myokardbeskyttende legemidler. Dens beskyttelsesmekanisme kan oppsummeres som en kaskadereaksjon i tre-trinn: for det første aktivering av myokard-MOR for å hemme cAMP-overbelastning; for det andre, forbedring av kalsiumhomeostase for å blokkere åpningen av mitokondriell permeabilitetsovergangspore (mPTP); og til slutt, demping av den oksidative-inflammatoriske kaskaden og nedregulering av kardiomyocytt-apoptotiske signaler.

Det er vidt distribuert i hjerneregioner inkludert kjernen i den ensomme kanalen, hypothalamus og globus pallidus, og er involvert i en rekke nevrofysiologiske prosesser som humørregulering, belønningskretsmodulasjon, funksjonsregulering av det autonome nervesystemet og motorisk kontroll, og gir et nytt perspektiv for forskning på nevropsykiatriske sykdommer og bevegelsesforstyrrelser. Når det gjelder humørregulering, binder den seg til MOR i belønningskretsen for å påvirke frigjøringen av nevrotransmittere som dopamin og serotonin, og deltar i reguleringen av emosjonelle responser som nytelse og en følelse av å ha oppnådd.

Den utviser en unik rolle i regulering av motorisk funksjon: bilateral mikroinjeksjon av den i globus pallidus til rotter induserer orofaciale bevegelsesforstyrrelser på en dose-avhengig måte, med effekten som vedvarer i 60 minutter uten demping ved høyeste dose, noe som indikerer at den ikke induserer desensibilisering av motoriske- reseptorer. Dette funnet antyder at endogent det kan være involvert i patogenesen av hyperkinetiske bevegelsesforstyrrelser ved kontinuerlig å aktivere MOR i globus pallidus, og gir en referanse for patologisk forskning og terapeutisk målscreening av bevegelsesforstyrrelser som Parkinsons sykdom og chorea.

Som en svært selektiv MOR-agonist er det et uunnværlig verktøypeptid i grunnleggende vitenskapelig forskning, mye brukt i MOR-funksjonsverifisering, analyse av opioidreseptorsignalveier og forskning på mekanismer for smerte og nevrofysiologi. Dens vel-definerte reseptorspesifisitet og biologiske aktivitet gir en standardreferanse for screening av nye opioidligander og verifisering av funksjonene til reseptorundertyper, og fremmer-dypende forskning på virkningsmekanismen til opioidmedisiner.

I 1997 isolerte og identifiserte den amerikanske forskeren Zadina og teamet hans for første gang Endomorphin-1-et tetrapeptid (sekvens: Tyr-Pro-Trp-Phe-NH₂) med ultrahøy affinitet for MOR bransjevevsekstrakt for pattedyrsystem. Studier viste at den har en dissosiasjonskonstant (Ki) på så lav som 1,11 nM for MOR, med en affinitet for δ- eller κ-reseptorer som er mer enn 500 ganger lavere, noe som viser betydelig overlegen selektivitet i forhold til tradisjonelle endogene opioidpeptider. Denne oppdagelsen utfordret den tidligere forestillingen om at endogene smertestillende stoffer bare virker gjennom ikke-selektive mekanismer.

Etterfølgende studier bekreftet at det er vidt distribuert i viktige-smerteregulerende områder som hjernestammen, hypothalamus og ryggmargen, og frigjøringen øker under smertefull stimulering. Dyreforsøk indikerte at intracerebroventrikulær injeksjon av det gir en smertestillende effekt som kan sammenlignes med morfin, men uten takeffekt (dvs. den smertestillende effekten fortsetter å øke med økende dosering), og bivirkningene som avhengighet og respirasjonsdepresjon er betydelig lavere enn de for tradisjonelle opioider. I tillegg er det også involvert i kardiovaskulær regulering (f.eks. blodtrykksreduksjon) og immunregulering (f.eks. modulering av mikroglial funksjon).