Shaanxi BLOOM Tech Co., Ltd. er en av de mest erfarne produsentene og leverandørene av icatibant cas 130308-48-4 i Kina. Velkommen til engros bulk høykvalitets icatibant cas 130308-48-4 for salg her fra vår fabrikk. God service og rimelig pris er tilgjengelig.
Icatibant(HOE 140), vanligvis et hvitt pulver, molekylformel C59H89N19O13S, CAS 130308-48-4. Firazyr, et HAE-spesifikt legemiddel utviklet av Shire, ble godkjent av FDA 25. august 2011 for behandling av akutte anfall av arvelig angioødem hos voksne i alderen 18 år og oppover. Det er også det tredje legemidlet godkjent av FDA for behandling av HAE-angrep. Acetate etinib har en unik struktur som ligner bradykinin, men den inneholder fem ikke-proteinavledede aminosyrer. Det er en sterk selektiv konkurrerende antagonist av bradykinin type 2 (B2) reseptorer, som behandler akutt HAE ved å hemme effekten av bradykinin relatert til lokal hevelse, betennelse og smertesymptomer i det emboliske området. HAE er bare en av flere mulige indikasjoner for behandlingen, mens andre potensielle indikasjoner inkluderer astma, cirrhose og andre typer vaskulært ødem. Så dette produktet har høy medisinsk verdi og brede markedsutsikter.
|
Tilpassede flaskekorker og korker:
|
|
|
Kjemisk formel |
C59H89N19O13S |
|
Nøyaktig messe |
1304 |
|
Molekylvekt |
1305 |
|
m/z |
1304 (100.0%), 1305 (63.8%), 1306 (20.0%), 1305 (6.6%), 1306 (4.5%), 1306 (4.5%), 1307 (4.1%), 1307 (2.9%), 1306 (2.7%), 1307 (1.7%), 1307 (1.3%), 1305 (1.0%) |
|
Elementær analyse |
C, 54.32; H, 6.88; N, 20.40; O, 15.94; S, 2.46 |
Hereditært angioødem (HAE) er en sjelden autosomal dominant genetisk sykdom, med en global forekomst på rundt 1/50000 til 1/100000. Den kjernepatologiske mekanismen er mangelen eller unormal funksjon av C1-esterasehemmeren (C1-INH), som fører til overdreven aktivering av komplementsystemet og kontaktsystemet, og dermed forårsaker overdreven produksjon av bradykinin. Som en potent vasodilator øker bradykinin vaskulær permeabilitet og utløser lokalt vevsødem ved å binde seg til B2-reseptorer i endotelceller. Denne mekanismen blir den direkte utløseren for akutte HAE-anfall, ogIcatibant, som en selektiv bradykinin B2-reseptorantagonist, blir et nøkkelmedikament for behandling av akutte HAE-anfall ved å blokkere denne veien.
1.1 Genetiske mønstre og genmutasjoner
HAE er delt inn i type I og type II, begge forårsaket av mutasjoner i SERPING1-genet. Type I-pasienter har et C1-INH-nivå under 30 % av normalområdet, mens type II-pasienter har funksjonsdefekter, men normale eller forhøyede nivåer av C1-INH. Mutasjon fører til manglende evne til C1 INH til effektivt å hemme aktiviteten til komplementfaktor XIIa og kallikrein, og derved utløse en kaskadereaksjon i kontaktsystemet.
1.2 Mangfold av kliniske fenotyper
De kliniske manifestasjonene av HAE er svært heterogene, med typiske symptomer inkludert:
Hudødem: Ikke-deprimert ødem i lemmer, ansikt og kjønnsområder som varer i 2-3 dager og kan resultere i pigmentering.
Ødem i halsen: Det mest livstruende symptomet-, med en forekomst på rundt 50 %, manifestert som pustevansker og heshet.
Hvis den ikke behandles, kan kvelningsfaren nå opptil 30 %.
Magesmerter: forårsaket av ødem i tarmslimhinnen, manifestert som alvorlig kolikk, kvalme og oppkast, lett feildiagnostisert som akutt abdomen.
Ingen urticaria eller kløe: I motsetning til allergisk ødem, mangler HAE-ødem huderytem eller kløe, og diagnosen er avhengig av laboratorietesting.
1.3 Utløsende faktorer og anfallsmønstre
HAE-anfall utløses ofte av milde traumer (som tannprosedyrer), følelsesmessig stress, infeksjoner eller hormonelle svingninger (som menstruasjon). Hyppigheten av anfall varierer betydelig mellom individer, alt fra flere ganger i året til flere ganger i uken, noe som alvorlig påvirker pasientenes livskvalitet.
2.1 Molekylære mekanismer for aktivering av kontaktsystem
C1-INH er hovedhemmeren av kontaktsystemet, og opprettholder en balanse mellom bradykininproduksjon og nedbrytning ved å hemme aktiviteten til faktor XIIa og kininase. Når C1-INH er mangelfull:
Faktor XIIa-aktivering: Faktor XII aktiveres spontant til XIIa på negativt ladede overflater (som endotelceller), og starter den endogene koagulasjonsveien.
Kinase produksjon:Icatibantaktiverer plasma pre kallikrein, som er en kininase som spalter kininogen med høy molekylvekt (HK) for å produsere bradykinin.
Bypass-aktivering av komplementsystemet: XIIa aktiverer samtidig komplement C1, noe som fører til dannelsen av C3- og C5-konvertaser, og frigjør ytterligere allergifremkallende toksiner C3a og C5a, og forverrer den inflammatoriske responsen.
2.2 Biologiske effekter av bradykinin og ødemdannelse
Bradykinin medierer følgende effekter gjennom B2-reseptorer:
Vasodilatasjon: Aktivering av endotelial nitrogenoksidsyntase (eNOS) og syklisk adenosinmonofosfat (cAMP)-veier fører til avslapning av vaskulær glatt muskulatur.
Økt vaskulær permeabilitet: Ved å aktivere fosfolipase A2 (PLA2) og prostaglandinsyntese forstyrres endotelcelleforbindelser, noe som fører til ekstravasasjon av plasmaproteiner.
Smertesignaltransduksjon: Aktivering av forbigående reseptorpotensial vanillinsyre subtype 1 (TRPV1) kanal utløser nevrogen betennelse og smerte.
Dyreforsøk har vist at mus som mangler B2-reseptorer viser en betydelig reduksjon i ødem etter aktivering av kontaktsystemet, noe som bekrefter at bradykinin er kjernemediatoren for HAE-ødem.
2.3 Amplifikasjonseffekt av inflammatorisk kaskadereaksjon
Bradykinin forårsaker ikke bare direkte vaskulær lekkasje, men forsterker også inflammatoriske responser gjennom følgende mekanismer:
Aktivering av komplementsystemet: bradykinin induserer endotelcelleekspresjon av C3a- og C5a-reseptorer, og forsterker effekten av allergiske toksiner.
Rekruttere inflammatoriske celler: fremme nøytrofil og eosinofil infiltrasjon ved å oppregulere E-selektin og vaskulær celleadhesjonsmolekyl-1 (VCAM-1).
Induserer cytokinfrigjøring: stimulerer endotelceller til å skille ut interleukin-6 (IL-6) og tumornekrosefaktor alfa (TNF - ), og danner en positiv tilbakemeldingssløyfe.
Virkningsmekanismen til ateban: presis blokade av bradykinin-signalering
3.1 Kjemisk struktur og reseptorbindingsegenskaper
Etibante er et syntetisk dekapeptid som inneholder fem ikke-proteinaminosyrer (D-arginin, D-tyrosin, hydroksyprolin, tioprolin, D-isoleucin). Strukturen er svært lik bradykinin, men den kan motstå nedbrytning av bradykinin-lyase. Farmakodynamiske studier har vist at affiniteten til ateban for B2-reseptorer er sammenlignbar med bradykinins, men dissosiasjonshastigheten er langsommere og varigheten av effekten forlenges med 2-3 ganger.
3.2 Molekylært grunnlag for konkurrerende antagonisme
Etibatide blokkerer bradykininsignalet gjennom følgende metoder:
Reseptorbindingskonkurranse: Konkurrerer med bradykinin om å binde seg til det positive bindingsstedet til B2-reseptoren, og forhindrer bradykinin-induserte konformasjonsendringer i reseptoren.
Signaltransduksjonshemming: Blokkering av G-proteinkoblet reseptor (GPCR) --mediert fosfolipase C (PLC) og adenylatcyklase (AC) aktivering, hemmer kalsiumtilstrømning og cAMP-produksjon.
Hemming av internalisering: forhindrer internalisering av B2-reseptorer etter binding til bradykinin, opprettholder ekspresjonen av reseptorer på cellemembranoverflaten.
3.3 Evidensstøtte fra prekliniske studier
Dyremodell: I rottefotputeødemmodellen indusert av bradykinin, kan forbehandling med ateban redusere ødemvolumet med 85 %, noe som er mer effektivt enn tradisjonelle antihistaminer.
Eks vivo vaskulært eksperiment: Eksponering av humane navlevene-endotelceller for bradykinin resulterte i fullstendig hemming av økt vaskulær permeabilitet og nitrogenoksidproduksjon av ateban.
Gen-knockout-validering: Mus med B2-reseptormangel viste ingen respons på bradykinin, noe som ytterligere bekrefter målspesifisitet.
For tiden er det mange rapporterte synteseprosesser forIcatibant, hovedsakelig ved bruk av fastfasesyntesemetoden, som involverer gradvis kobling av aminosyrer.
Syntesemetoden til laboratoriet vårt vil bli introdusert nedenfor kun for referanse.
Tilsett 11,1 g 2-klortrimetylkloridharpiks med en substitusjonsgrad på 0,9 mmol/g til fastfasereaksjonskolonnen, og tilsett DMF-svellende harpiks i 30 minutter. Tilsett 3,50 ml LDIPEA til 12,98 g Fmoc Arg (Pbf) OH, aktiver i 5 minutter, tilsett deretter DMF-svulmet harpiks for reaksjonslikevekt i 10 minutter, tilsett deretter 3,50 ml LDIPEA, reager ved romtemperatur i 45 minutter og forsegl med metanol i 20 minutter. Etter fjerning av reaksjonsløsningen ble DMF vasket tre ganger, etterfulgt av DCM-vasking tre ganger, og deretter ble metanol brukt til å krympe tre ganger i henholdsvis 3 minutter, 5 minutter og 8 minutter for å oppnå Fmoc Arg (Pbf) CTC-harpiks. Substitusjonsgraden ble påvist å være 0,5 mmol/g.
Vei 10 mmol Fmoc Arg (Pbf) CTC-harpiks og legg den til en fastfasereaktor. Svell med DMF i 0,5 timer, fjern deretter Fmoc-beskyttelsen to ganger med 20 % DBLK, hver gang i henholdsvis 10 minutter og 5 minutter. Etter vask, koble til Fmoc Oic OH. Løs opp 11,73 g Fmoc Oic OH, 4,9 g HOBt og 6,1 mL DIC i DCM (en liten mengde DMF kan tilsettes for solubilisering), aktiver i et isvannbad i 7 minutter, tilsett til en fastfasereaktor og reager ved romtemperatur i 1-2 timer. Reaksjonsendepunktet bestemmes ved ninhydrinmetoden. Etter at reaksjonen er fullført, fjern reaksjonsløsningen, vask med DMF, og fjern deretter Fmoc-beskyttelse to ganger med 20 % DBLK, hver gang i henholdsvis 10 minutter og 5 minutter. Etter vask, forbered deg på å koble den neste aminosyren.
Løs opp 11,91 g Fmoc D Cit OH, 5,00 g HOAt og 11,4 g HATU i DCM (en liten mengde DMF kan tilsettes for solubilisering), tilsett 3,87 g DIPEA i et isvannbad for aktivering i 7 minutter, tilsett deretter til en fast{5}} reaktor ved reaktor i 1-2 timer. Reaksjonsendepunktet bestemmes ved ninhydrinmetoden. Etter at reaksjonen er fullført, fjern reaksjonsløsningen, vask med DMF, og fjern deretter Fmoc-beskyttelse med 20 % DBLK. Etter vask, forbered deg på å koble den neste aminosyren.
Løs opp 11,49 g Fmoc Ser (tBu) OH, 5,00 g HOAt og 6,1 mL DIC i DCM (en liten mengde DMF kan tilsettes som et oppløseliggjørende middel), aktiver i et isvannbad i 7 minutter, tilsett deretter til en fastfasereaktor og reager ved romtemperatur i 1-2 timer. Reaksjonsendepunktet bestemmes ved ninhydrinmetoden. Etter at reaksjonen er fullført, fjern reaksjonsløsningen, vask med DMF, og fjern deretter Fmoc-beskyttelse med 20 % DBLK. Etter vask, forbered deg på å koble den neste aminosyren.
Løs opp 11,79 g Fmoc Thi OH, 5,00 g HOBt og 11,37 g HBTU i DCM (en liten mengde DMF kan tilsettes for solubilisering), aktiver med 3,87 g DIPEA i et isvannbad i 7 minutter, tilsett deretter til en fastfasereaktor- ved romtemperatur i 1-2 timer. Reaksjonsendepunktet bestemmes ved ninhydrinmetoden. Etter at reaksjonen er fullført, fjern reaksjonsløsningen, vask med DMF, og fjern deretter Fmoc-beskyttelse med 20 % DBLK. Etter vask, forbered deg på å koble den neste aminosyren.
Løs opp 8,91 g Fmoc Gly OH, 5,00 g HOBt og 9,63 g TBTU i DCM (en liten mengde DMF kan tilsettes for solubilisering), aktiver med 3,63 g TMP i et isvannsbad i 7 minutter, tilsett deretter til en fastfasereaktor i 1-2 timer ved romtemperatur og reager i 1-2 timer. Reaksjonsendepunktet bestemmes ved ninhydrinmetoden. Etter at reaksjonen er fullført, fjern reaksjonsløsningen, vask med DMF, og fjern deretter Fmoc-beskyttelse med 20 % DBLK. Etter vask, forbered deg på å koble den neste aminosyren.
Løs opp 12,27 g Fmoc Hyp (tBu) OH, 5,00 g HOAt og 9,66 g TATU i DCM (med tilsetning av en liten mengde DMF som et oppløseliggjørende middel), tilsett 3,63 g TMP til et isvannsbad for aktivering i 7 minutter, tilsett deretter }fase 1 ved romtemperatur og reager i en fast fase {reaktor 5 timer. Reaksjonsendepunktet bestemmes ved ninhydrinmetoden. Etter at reaksjonen er fullført, fjern reaksjonsløsningen, vask med DMF, og fjern deretter Fmoc-beskyttelse med 20 % DBLK. Etter vask, forbered deg på å koble den neste aminosyren.
Løs opp 10,11 g Fmoc Pro OH, 5,00 g HOAt og 11,4 g HATU i DCM (en liten mengde DMF kan tilsettes for oppløseliggjøring), aktiver med 3,87 g DIPEA i et isvannbad i 7 minutter, tilsett deretter til en fast-fase i romtemperatur og reager i 2 timer ved romtemperatur. Reaksjonsendepunktet bestemmes ved ninhydrinmetoden. Etter at reaksjonen er fullført, fjern reaksjonsløsningen, vask med DMF, og fjern deretter Fmoc-beskyttelse med 20 % DBLK. Etter vask, forbered deg på å koble den neste aminosyren.
Løs opp 19,44 g Fmoc Arg (Pbf) OH, 5,00 g HOAt og 11,4 g HATU i DCM (en liten mengde DMF kan tilsettes for solubilisering), aktiver med 3,87 g DIPEA i et isvannbad i 7 minutter, tilsett deretter til en fast --romtemperatur og reager i 12 timer. Reaksjonsendepunktet bestemmes ved ninhydrinmetoden. Etter at reaksjonen er fullført, fjern reaksjonsløsningen, vask med DMF, og fjern deretter Fmoc-beskyttelse med 20 % DBLK. Etter vask, forbered deg på å koble den neste aminosyren.
Løs opp 19,44 g Fmoc D Arg (Pbf) OH, 5,00 g HOAt og 11,4 g HATU i DCM (en liten mengde DMF kan tilsettes for solubilisering), tilsett 3,87 g DIPEA for å aktiveres i et isvannsbad i 7 minutter, og legg deretter til en fast reaktor ved romtemperatur i 1 timer. Reaksjonsendepunktet bestemmes ved ninhydrinmetoden. Etter at reaksjonen er fullført, fjern reaksjonsløsningen, vask med DMF, og fjern deretter Fmoc-beskyttelse med 20 % DBLK. Vask med DMF tre ganger, DCM tre ganger, krymp med metanol tre ganger, i henholdsvis 3 minutter, 5 minutter og 8 minutter. Vakuumtørk for å oppnå Etibante acetat peptid harpiks.
Forbered 200mL crackingsreagens, inkludert 190mL trifluoreddiksyre, 6mL triisopropylsilan og 4mL vann, og forkjøl i 30 minutter i kjøleskap. Tilsett 20,0 g Etibante-acetatpeptidharpiks til en 500 ml rundbunnet kolbe, hell deretter 200 ml av den tilberedte lyseringsreagensen i harpiksen, rør mens du er i et isbad, introduser nitrogengass og reager i 30 minutter. Fjern isbadet og fortsett reaksjonen ved romtemperatur i 2 timer. Filtrer harpiksen og samle filtratet. Vask harpiksen med en liten mengde trifluoreddiksyre, filtrer og bland filtratet. Tilsett sakte filtratet til 20 L iseter for å danne et hvitt bunnfall. Sentrifuger ved 3000 rpm for å samle bunnfallet. Vask bunnfallet med iseter 5 ganger og tørk det under redusert trykk for å oppnå 10,3 g råpeptid. RenhetenIcatibantwas detected to be>90 % ved HPLC.
Populære tags: icatibant cas 130308-48-4, leverandører, produsenter, fabrikk, engros, kjøp, pris, bulk, til salgs