Shaanxi BLOOM Tech Co., Ltd. er en av de mest erfarne produsentene og leverandørene av icatibant i Kina. Velkommen til engros icatibant i bulk av høy kvalitet for salg her fra fabrikken vår. God service og rimelig pris er tilgjengelig.
Icatibanter et kunstig syntetisert peptidmedikament med en molekylformel på C59H89N19O13S og en molekylvekt nøyaktig til 1304,54. Legemidlet er sammensatt av 18 aminosyrer, inkludert flere ikke-naturlige aminosyrer som D-arginin (D-Arg), tiazolalanin (Thi), D-tertiær leucin (D-Tic) og ornitin (Oic). Dens unike aminosyrearrangement gir den spesiell biologisk aktivitet, for eksempel å introdusere sterisk hindring ved å modifisere aminosyrer for å øke bindingsspesifisiteten med målreseptorer.
produkter Form
Icatibant COA
 |
||
| Analysesertifikat | ||
| Sammensatt navn | Icatibant | |
| Karakter | Farmasøytisk karakter | |
| CAS-nr. | 130308-48-4 | |
| Mengde | 78g | |
| Emballasje standard | PE-pose+Al-foliepose | |
| Produsent | Shaanxi BLOOM TECH Co., Ltd | |
| Lott No. | 202512090051 | |
| MFG | 9. desember 2025 | |
| EXP | 8. desember 2028 | |
| Struktur |
|
|
| Punkt | Enterprise standard | Analyseresultat |
| Utseende | Hvitt eller nesten hvitt pulver | Overensstemmende |
| Vanninnhold | Mindre enn eller lik 5,0 % | 0.32% |
| Tap ved tørking | Mindre enn eller lik 1,0 % | 0.17% |
| Tungmetaller | Pb Mindre enn eller lik 0,5 ppm | N.D. |
| Som mindre enn eller lik 0,5 ppm | N.D. | |
| Hg Mindre enn eller lik 0,5 ppm | N.D. | |
| Cd Mindre enn eller lik 0,5 ppm | N.D. | |
| Renhet (HPLC) | Større enn eller lik 99,7 % | 99.8% |
| Enkel urenhet | <0.8% | 0.54% |
| Totalt antall mikrobielle | Mindre enn eller lik 750 cfu/g | 90 |
| E. Coli | Mindre enn eller lik 2 MPN/g | N.D. |
| Salmonella | N.D. | N.D. |
| Etanol (av GC) | Mindre enn eller lik 5000 ppm | 500 spm |
| Lagring | Oppbevares på et forseglet, mørkt og tørt sted under 2-8 grader | |
|
|
||
|
|
||
kjemisk informasjon
| C.F: | C59H89N19O13S |
| E.M: | 1304 |
| M.W: | 1305 |
| m/z: | 1304 (100.0%), 1305 (63.8%), 1306 (20.0%), 1305 (6.6%), 1306 (4.5%), 1306 (4.5%), 1307 (4.1%), 1307 (2.9%), 1306 (2.7%), 1307 (1.7%), 1307 (1.3%), 1305 (1.0%) |
| E.A: | C, 54.32; H, 6.88; N, 20.40; O, 15.94; S, 2.46 |
Det er et syntetisk peptid sammensatt av 10 aminosyrer (molekylformel: C ₅ H ₈ N ₁ O ₁ III S, molekylvekt: 1304,5), som inneholder 5 ikke-naturlige aminosyrer (som D-Tic, Hyp, Thi, etc.) i sin unike biologiske aktivitet, og disse har en unik biologisk aktivitet. Aminosyresekvensen er Arg-Pro-Pro-Hyp-Gly-Ti-Ser-D-Tic-Oic-Arg, hvor:
D-Tic (D-2,3-diaminopropionsyre) og Oic (oktahydroindol-2-karboksylsyre) er ikke-naturlige aminosyrer som optimerer reseptorbindingsevnen gjennom sterisk hindring og ladningsfordeling;
Hyp (hydroksyprolin) og Thi (tiazolalanin) øker deres affinitet for reseptorer gjennom hydrogenbinding og hydrofobe interaksjoner;
Arg (arginin)-rester etterligner den C--terminale strukturen til bradykinin og danner en saltbro med den sure lommen til B₂-reseptoren.
Tertiær struktur:Icatibantfoldes til en spesifikk tre-dimensjonal konformasjon gjennom hydrofobe interaksjoner mellom aminosyresidekjeder, ion- og hydrogenbindinger, noe som gjør den svært komplementær til bindingsstedet til B 2-reseptoren. Dens affinitet (Ki=0.798 nM) er lik den til bradykinin (Ki=0.3 nM), og den kan motstå nedbrytning av bradykininlyase. Effekten er 2-3 ganger høyere enn tidligere antagonister (som Hoe 140).
Det er en potent selektiv bradykinin B₂-reseptorantagonist, hvis kjernevirkningsmekanisme er å blokkere bindingen av bradykinin til B₂-reseptoren, hemme bradykininmediert vasodilatasjon, økt permeabilitet og inflammatorisk respons, og dermed raskt lindre de akutte symptomene på arvelig angioødem (HAE).
Fysiologiske funksjoner og patologiske roller til bradykinin B₂-reseptorer
B₂-reseptorer tilhører den G-proteinkoblede reseptorfamilien (GPCR) og er vidt distribuert i vaskulære endotelceller, glatte muskelceller, sensoriske nerveender, samt organer som nyrer og lunger. Etter aktivering katalyserer den hydrolysen av fosfatidylinositol-4,5-difosfat (PIP ₂) gjennom G q proteinkoblet fosfolipase C (PLC)-veien, og genererer inositoltrifosfat (IP ∝) og diacylglycerol (DAG), som igjen utløser:
Intracellulær kalsiumionfrigjøring: IP3 binder seg til endoplasmatisk retikulum IP3-reseptorer, forårsaker Ca ² ⁺ effluks og aktiverer calmodulin (CaM) --avhengige enzymer (som nitrogenoksidsyntase og endotelial NO-syntase), fremmer vaskulær dilatasjon;
Aktivering av proteinkinase C (PKC): DAG aktiverer PKC, induserer ekspresjonen av vaskulær endotelial vekstfaktor (VEGF) og intercellulært adhesjonsmolekyl-1 (ICAM-1), og øker vaskulær permeabilitet;
Frigjøring av inflammatoriske mediatorer: Fremme frigjøring av inflammatoriske faktorer som interleukin-6 (IL-6) og tumornekrosefaktor alfa (TNF - ) gjennom den nukleære faktor kappa B (NF - κ B) banen.
HAE er en autosomal dominant genetisk lidelse forårsaket av en mangel eller funksjonell abnormitet av C1-esterasehemmer (C1-INH). C1 INH er en plasma serinproteasehemmer som kan hemme overaktiveringen av kallikrein kallikreinsystemet (KKS). Når det er en C1 INH-defekt:
Forbedret aktivitet av kininase: katalyserer omdannelsen av kininogen med høy molekylvekt (HMWK) til bradykinin;
Akkumulering av bradykinin: bradykinin aktiverer B₂-reseptorer, forårsaker vasodilatasjon, økt permeabilitet og inflammatoriske reaksjoner, som fører til subkutant eller submukosalt ikke-pruitisk ødem (vanligvis funnet i ansikt, lemmer, kjønnsorganer, mage-tarmkanalen og øvre luftveier);
Risiko for halsødem: Ødem i halsslimhinnen kan forårsake asfyksi og er hovedårsaken til død ved HAE.
Virkningsmekanisme: Blokkering av bradykinin-B ₂-reseptoraksen
Ved konkurrerende binding til B₂-reseptorer blokkeres de biologiske effektene av bradykinin, og den spesifikke mekanismen er som følger:
Konkurrerer med bradykinin om å binde seg til det samme bindingssetet til B₂-reseptoren (plassert i den ekstracellulære løkken til reseptortransmembrandomenet), påvirkes bindingsevnen av følgende faktorer:
Stereoskopisk konformasjonskomplementaritet: Dens tre-dimensjonale struktur er svært lik den til bradykinin, spesielt saltbroen som dannes mellom den C-terminale argininresten og den sure lommen til reseptoren;
Modifisering av ikke-naturlige aminosyrer: D-Tic og Oic forhindrer tilnærmingen av bradykininlyase gjennom sterisk hindring, og forlenger stoffets virkningstid;
Høy affinitetsbinding: Ki-verdien (0,798 nM) er nær den for bradykinin (0,3 nM), som effektivt kan erstatte det bundne bradykininet.
De farmakokinetiske egenskapene gjør det til et ideelt terapeutisk legemiddel for akutte HAE-anfall:
Rask absorpsjon: Etter subkutan injeksjon av 30 mg, nås den maksimale legemiddelkonsentrasjonen i blodet (Cmax ≈ 10 μ g/ml) innen 30 minutter, med en absolutt biotilgjengelighet på 97 %;
Kort halveringstid-: Den terminale-halveringstiden er 1,2–1,5 timer, men en enkelt dose kan opprettholde effekten i 6–8 timer (på grunn av resirkulering av reseptorer og akkumulering av legemidler);
Metabolsk uavhengighet: uavhengig av cytokrom P450 (CYP450) enzymer, hovedsakelig hydrolysert av peptidaser til inaktive metabolitter, utskilt gjennom urin (5 % -6 %) og feces;
Dosejustering: Utskillelsesraten hos eldre pasienter reduseres med 40 % -60 %, og dosen må halveres (15 mg) for å unngå akkumulering av legemidler.
Blokkering av signalveier
Det hemmer nedstrøms signalering ved å binde seg til B₂-reseptorer gjennom følgende veier:
Hemmer PLC-aktivering: blokker PIP ₂-hydrolyse, reduser IP ∝ og DAG-generering, og hemmer derved intracellulær kalsiumionfrigjøring og PKC-aktivering;
Reduser vaskulær permeabilitet: ved å hemme Ca ² ⁺/CaM-avhengig NO-syntase, reduser NO-produksjon og lindre vaskulær dilatasjon;
Hemming av inflammatorisk respons: Ved å blokkere NF - κ B-banen, redusere frigjøringen av inflammatoriske faktorer som IL-6 og TNF-, kan vevsødem og smerte lindres.
Klinisk søknad
Det er det tredje HAE-behandlingsmedikamentet godkjent av FDA (2011), og dets effektivitet har blitt validert gjennom tre dobbelt-blinde randomiserte kontrollerte studier (FAST-1, FAST-2, FAST-3):
Symptom relief time: median time 2.0-2.5 hours (placebo group>4 timer);
Varighet av utbruddet: forkortet fra 10-12 timer til 4-6 timer;
Langtidsbehandling: FAST-3-studien viste at pasientenes månedlige anfallsfrekvens sank med mer enn 50 % sammenlignet med baseline.
Ved selektivt å antagonisere bradykinin B 2 -reseptoren blokkeres vasodilatasjonen, økt permeabilitet og inflammatorisk respons mediert av bradykinin, og lindrer dermed raskt symptomene på akutte HAE-anfall. Dens unike molekylære struktur, effektive farmakokinetiske egenskaper og gode sikkerhet gjør det til et kjernemedisin for HAE-behandling.
Virkningsmekanisme og farmakologiske egenskaper
1. Mål- og handlingsvei
Icatibanter en potent selektiv antagonist av bradykinin B 2 -reseptorer. Bradykinin er et ni-peptid som overproduseres hos HAE-pasienter på grunn av mangel på eller dysfunksjon av C1-esterasehemmere (C1-INH). Bradykinin aktiverer B₂-reseptoren, utløser fosfolipase C (PLC) signalveien, og fremmer en økning i intracellulært inositoltrifosfat (IP3), og frigjør dermed kalsiumioner, forårsaker vasodilatasjon, økt vaskulær permeabilitet og frigjøring av inflammatoriske mediatorer, som til slutt fører til lokal smerte og vevsflammasjon. Ved konkurrerende binding til B₂-reseptorer og blokkering av de biologiske effektene av bradykinin, kan HAE-symptomer raskt lindres.
2. Farmakokinetiske egenskaper
Absorpsjon og distribusjon: Etter subkutan injeksjon av 30 mg nådde den absolutte biotilgjengeligheten 97 %, og legemiddelkonsentrasjonen i blodet nådde sin topp (Cmax) innen 30 minutter. Distribusjonsvolumet til unge og friske menn er 0,25 l/kg, og plasmaproteinbindingshastigheten er mindre enn 44 %, noe som indikerer at det er vidt distribuert i vevshull.
Metabolisme og utskillelse: Metabolisme er ikke avhengig av cytokrom P450 (CYP450) enzymsystemet, men hydrolyseres av peptidaser til inaktive metabolitter, hovedsakelig utskilles gjennom urin (5 % -6 %) og feces. Dens terminale halveringstid er 1,2-1,5 timer, men varigheten av effekten kan nå 6-8 timer.
Det er et syntetisk peptidmedikament med en molekylformel på C ₅₉ H ₈₉ N ₁₉ O ₁∝ S, en molekylvekt på 1304,5, sammensatt av 10 aminosyrer, inkludert 5 ikke-naturlige aminosyrer (som D{{3},Tic, etc.). Dens kjemiske syntese krever fast-fase peptidsyntese (SPPS) teknologi, med kjernetrinn inkludert valg av harpiksbærer, aminosyrekobling, spaltning og rensing.
1. Syntetisk rutedesign: gradvis utvidelse fra C-end til N-terminal
Syntesen følger den klassiske strategien med peptidsyntese - som kobler aminosyrer én etter én fra C-terminalen (karboksylterminalen) til N-terminalen (aminoterminalen). De spesifikke trinnene er som følger:
Valg av harpiksbærer
Den ofte brukte Wang-harpiksen eller HMP-harpiksen inneholder aktive hydroksylgrupper på overflaten, som kan danne esterbindinger med karboksylgruppene i aminosyrer for å oppnå fastfaseforankring av polypeptidkjeder. For eksempel bruker et visst patent Fmoc Arg (NO ₂) - Wang-harpiks med en substitusjonsgrad på 0,8 mmol/g som startbærer, og fikserer den første aminosyren (Fmoc Arg (NO ₂) - OH) på harpiksen gjennom forestringsreaksjon.
Fjerning av Fmoc-beskyttelsesgruppe
Behandle harpiksen med en 20 % piperidin/DMF-løsning for å fjerne Fmoc-beskyttelsesgruppen ved N--enden av aminosyrer og eksponere de aktive aminogruppene. For eksempel, under synteseprosessen, er det nødvendig å sikre fullstendig fjerning av Fmoc-grupper gjennom 10 gjentatte "omrøringsoppløsningsreaksjon"-trinn.
Aminosyrekobling en etter en
Konjuger beskyttede aminosyrer i rekkefølge, vanligvis ved å bruke HBTU/HOBt/DIPEA-systemet som koblingsreagens. For eksempel, i syntesen av etibant harpiks,icatibanter nødvendig for å sekvensielt koble Fmoc-Oic OH, Fmoc-D-Tic-OH, Fmoc-Ser (tBu) - OH osv. Etter hver kobling må reaksjonsendepunktet påvises ved å bruke indenketon-metoden for å sikre at koblingseffektiviteten er større enn 9%.
Sprekking og avbeskyttelse
Etter å ha fullført alle aminosyrekonjugater, ble peptidet spaltet fra harpiksen ved å bruke en blanding av trifluoreddiksyre (TFA) og lyseringsbuffer (TFA/fenol/TIS/vann=95:2,5:0,5), mens sidekjedebeskyttende grupper (som tBu, Pbf, etc.) ble fjernet. For eksempel, i en bestemt metode, blir 130,1 g etibant Wang-harpiks reagert ved 15 grader i 3 timer, og etter krakking oppnås 80,2 g råprodukt med en renhet på 55,0 %.
2. Nøkkelteknologi: presis introduksjon av ikke-naturlige aminosyrer
Strukturen inneholder flere ikke-naturlige aminosyrer, og syntesen krever løsning av følgende tekniske problemer:
Introduksjon av D-Tic
D-Tic (oktahydroindol-2-karboksylsyre) er en stiv syklisk aminosyre, og dens introduksjon krever spesielle koblingsbetingelser. For eksempel bruker et visst patent Fmoc Ser (tBu) - D-Tic-OH-dipeptidfragmenter for kobling, noe som reduserer dannelsen av manglende peptidurenheter (slik som des-D-Tic-etibant).
Dette er stereoskopisk kontroll
Thi (tiazol alanin) inneholder svovelatomer og er utsatt for racemisering. Ved å optimalisere koblingsreagensene (som DIC/HOBt) og reaksjonstemperaturen (romtemperatur), kan racemiske urenheter (som D-Thi-ertiban) kontrolleres under 0,03 %.
Arg sidekjedebeskyttelse
Sidekjeden til arginin inneholder guanidingrupper og må beskyttes med Pbf- eller NO ₂-grupper. For eksempel, i synteseprosessen, kan bruk av Boc-D-Arg (NO ₂) - OPvp som den siste aminosyren redusere dannelsen av manglende peptidurenheter (som des-D-Arg-ertiban).
3. Optimaliseringsstrategi: Forbedre utbytte og renhet
Dipeptidfragmentstrategi
Presyntetisering av dipeptidfragmenter (som Fmoc Arg (NO ₂) - Pro OH, Fmoc Ser (tBu) - D-Tic-OH) fra tilstøtende to aminosyrer kan redusere manglende peptidurenheter i koblingstrinnet. For eksempel reduserer en bestemt metode det totale urenhetsinnholdet fra 8,2 % til 1,5 % ved å bruke dipeptidfragmenter.
Optimalisering av oppsprekkingsforhold
Justering av sammensetningen av crackingsløsningen (som å øke andelen fenol) og reaksjonstiden kan forbedre renheten til råproduktet. For eksempel bruker et visst patent en krakkingsløsning med TFA/fenol/TIS/vann=92.5:2,5:2,5 for å øke renheten til råproduktet fra 55,0 % til 81,7 %.
Innovasjon i renseprosessen
Rensing ved hjelp av to-trinns reversfasekromatografi: det første trinnet bruker en 0,1 % TFA/vann acetonitril gradienteluering, og det andre trinnet bruker en 0,15 % ammoniumacetatløsning acetonitril gradienteluering, noe som resulterer i en renhet større enn 99,5 % av etibanten. En bestemt metode øker for eksempel utbyttet fra 55,2 % til 75 % gjennom to-rensing.
4. Industriell bruk: Balansering av kostnader og effektivitet
Resinsubstitusjon og resirkulering
Å utvikle rimelige harpiksbærere (som polystyrenpolyetylenglykol-kopolymerer) kan redusere råvarekostnadene. For eksempel bruker et visst patent resirkulerbar harpiks, noe som reduserer kostnadene for en enkelt batch med 30 %.
Kontinuerlig flytsynteseteknologi
Introduserer mikroreaktorer eller reaktorer med fast sjikt for å oppnå kontinuerlig produksjon av aminosyrekobling og forkorte syntesesyklusen. For eksempel har en bestemt bedrift forkortet syntesetiden for enkelt batch fra 72 timer til 24 timer gjennom kontinuerlig flytteknologi.
Grønn kjemisk prosess
Bruk løsemidler med lav toksisitet (som etylacetat i stedet for diklormetan) og katalysatorer (som enzymkatalysert kobling) for å redusere miljøforurensning. For eksempel brukte en studie lipasekatalysert kobling for å redusere bruken av løsemidler med 50 %.
Den kjemiske syntesen avIcatibantkrever fastfase-peptidsynteseteknologi, som fokuserer på presis introduksjon av ikke-naturlige aminosyrer, optimalisering av spaltningsforhold og innovasjon av renseprosesser.
Populære tags: icatibant, leverandører, produsenter, fabrikk, engros, kjøp, pris, bulk, til salgs