Benzimidazoler en viktig heterosyklisk nitrogenforbindelse, som har et bredt spekter av biologiske aktiviteter og farmasøytiske anvendelser. I organisk syntese inkluderer de syntetiske metodene for Benzimidazol hovedsakelig følgende:
1. Diazo-metoden:
Diazoniummetoden er en av de tradisjonelle metodene for fremstilling av Benzimidazol. Som vist i figuren nedenfor, reager først nitrobenzen med aldehyder eller ketoner for å generere acylholdige diazoforbindelser, og bruk deretter kobberkatalysatorer for Kanaiji-koblingsreaksjoner for å generere Benzimidazol.
Fremstillingen av Benzimidazol ved diazoniummetoden er tungvint, har høye krav til løsemidler, og reaksjonsforholdene er relativt harde, så det er generelt ikke egnet for industriell produksjon og storskala syntese.
Følgende er de eksperimentelle trinnene i diazoniumsyntesen av Benzimidazol:
Trinn 1: Fremstilling av nitrittsalt av anilin:
Ta en passende mengde anilin (1 mmol) og tilsett 10 mL iseddik og 5 mL vann, og tilsett deretter natriumnitritt (1 mmol) sakte til løsningen. Etter omrøring i 5 minutter, plasser den i et vannbad ved 0 grader for å kontrollere temperaturen. Under reaksjonen bør reaktantene holdes under 0 grader. Kontroll av temperaturen på reaktantene er kritisk fordi nitritt er ustabilt og spaltes lett. Etter at reaksjonen når et tilfredsstillende nivå, bør nitritt av anilin brukes i neste reaksjon umiddelbart.
Trinn 2: Fremstilling av benzen-1,2-diazoniumsalt:
Benzen{{0}},2-dion (1 mmol) ble oppløst i en løsning av natriumhydroksid (1 mmol). Tilsett deretter nitritt tilberedt med anilin og reager ved 0 grader i 2-3 timer til reaksjonen er fullført. Under reaksjonen bør temperaturen kontrolleres under 0 grader. Etter reaksjonen danner det resulterende produktet et fast stoff hvis struktur kan bestemmes spektroskopisk.
Trinn 3: Tilberedning av Benzimidazol:
Ta benzen{{0}},2-diazoniumsalt (1 mmol), tilsett dietyltioacetat (2 mmol), rør og reager ved 0 grader i 2-3 timer til reaksjonen er fullstendig. Etter at reaksjonen var fullført, ble reaksjonsløsningen tilsatt dråpevis i kaldt vann for å danne et bunnfall. Etter behandling med fortynnet syre ble produktet ekstrahert med kloroform og bunnfallet ble tørket over Na2S04. Strukturen til det oppnådde produktet kan analyseres ved NMR-spektroskopi.
2. Organisk løsningsmiddelmetode:
Den organiske løsningsmiddelmetoden er en økonomisk og praktisk metode for syntese av Benzimidazol. Først kondenseres ftalsyre og aminofenol med varme for å generere 1,2-fenylendiamin (dvs. o-fenylendiamin), og deretter reageres ved oppvarming i et organisk løsningsmiddel for å oppnå Benzimidazol. Metoden krever ikke for mange katalysatorer og reaksjonsbetingelser, og har enkel drift og høyt utbytte.
steg:
(1) Knus 2-aminobenzonezimidazol:
Tilsett 2-aminobenzonezimidazol i kulemøllen, og utfør kulefresing sammen med kulefreselegemet og kulefresemediet til det er jevnt pulverisert for å oppnå pulver i mikronstørrelse. Hensikten med knusing er å øke det spesifikke overflatearealet til 2-aminobenzonezimidazol, som er gunstig for den påfølgende reaksjonen.
(2) Acyleringsreaksjon:
Tilsett de pulveriserte 2-aminobenzonezimidazol- og karboksylsyre- eller anhydrid-reagensene i reaksjonskjelen i en viss andel, pass inn en inert gass (som nitrogen), og start acyleringsreaksjonen ved en viss temperatur. De spesifikke reaksjonsbetingelsene varierer med forskjellige reagenser og løsemidler. Vanligvis er reaksjonstemperaturen mellom 70-120 grader C, og reaksjonstiden er 4-24 timer.
(3) Alkalisk boost:
Etter reaksjonen, tilsett en viss mengde alkali (som natriumsulfat, natriumhydroksid, etc.) for å fremme fullføringen av reaksjonen. Mengden tilsatt base er vanligvis 1-2 ganger massen til karboksylsyre- eller anhydrid-reagenset, og reaksjonstiden er 10-30 minutter.
(4) Separasjon og rensing:
Reaksjonsblandingen ble helt i en skilletrakt, skylt med vann og andre løsningsmidler for å oppnå et melkehvitt mellomprodukt. Mellomproduktet ble overført til en rotasjonsfordamper, og løsningsmidlet ble fjernet ved å kontrollere temperaturen og vakuumet for å oppnå et foreløpig renset produkt. Til slutt kan produktet tørkes i en ekssikkator for å oppnå Benzimidazol-produktet.
Generelt sett er prosessen med å fremstille Benzimidazol basert på metoden med organisk løsningsmiddel relativt enkel, men det bør tas hensyn til valg av reaksjonsbetingelser og rensing av mellomprodukter under reaksjonen. Gjennom gjentatt testing og optimalisering kan benzimidazol med høy renhet oppnås.
3. Sinkkloridmetode:
Sinkkloridmetoden er også en viktig metode for fremstilling av Benzimidazol. Ved å reagere halobenzen med urea, genereres 2-halofenylurea, og deretter gjennomgår en substitusjonsreaksjon med en sinkkloridkatalysator for å generere Benzimidazol. Sinkkloridkatalysator spiller en viktig rolle i denne reaksjonen, som kan øke reaksjonshastigheten og utbyttet.
Trinnene for sinkkloridmetoden er som følger:
3.1. Forbehandling: Samle inn nødvendige råmaterialer og reagenser. De viktigste råvarene for syntesen av Benzimidazol er 1,2-fenylendiamin og acetylstoffer. I tillegg kreves reagenser som natriumkarbonat, sinkklorid og etanol.
3.2. Forbered reaktanter: løs først fenylendiamin i 10 ml etanol og rør til det er helt oppløst. Deretter ble 37% HC1 tilsatt og holdt omrøring. Tilsett nok natriumkarbonat til å justere pH i reaksjonssystemet til omtrent 7-8, og tilsett deretter etanol.
3.3. Tilsett sinkklorid: Løs opp sinkklorid i en passende mengde etanol, og tilsett deretter sakte til reaktanten mens du fortsetter å røre. Temperaturen til reaksjonsmassen ble holdt til ikke å overstige 30 grader etter tilsetningen.
3.4. Reaksjon: Rør reaktanten ved romtemperatur i 3-6 timer til produktet er dannet. Under reaksjonen kan det dannes en liten mengde hydrogenklorid, som må fjernes i tide.
3.5. Gjenvinning av produktet: etter at reaksjonen er fullført, filtreres reaksjonsløsningen gjennom filterpapir, og et fast produkt oppnås etter filtrering. Produktet ble gjenoppløst med 10 ml etanol og avfarget med aktivert karbon for å oppnå et rent produkt.
3.6. Produkttesting: testing av produktets renhet, struktur og fysiske egenskaper, for eksempel måling av smeltepunkt, spektrum og andre egenskaper, for å avgjøre om produktet oppfyller kravene. I faktisk drift er det nødvendig å optimalisere reaksjonsforholdene, inkludert reaksjonstemperatur, reaksjonstid, reagensmengde og andre faktorer, for å oppnå bedre reaksjonseffekt og produktutbytte.
I Benzimidazole sinkklorid-metoden fungerer sinkklorid som en katalysator for å hjelpe kondensasjonsreaksjonen av anilin og acetylforbindelser. Benzimidazolen som produseres ved metoden har høy finhet, kontrollerbarhet og høy effektivitet, og er en av de viktige syntesemetodene for benzimidazol.
4. Metallkatalysemetode:
Den metallkatalyserte metoden er en av de nye metodene for fremstilling av Benzimidazol, og de vanlig brukte metallkatalysatorene inkluderer palladium, kobber, jern og lignende. Blant dem er palladiumkatalysator mye brukt i fremstillingen av Benzimidazol. Den spesifikke metoden er at reaktanter som p-fenylendiamin og aromatisk acylmaursyre tilsettes i reaksjonssystemet, og Benzimidazol genereres gjennom oksidasjonsreaksjonen til palladiumkatalysatoren.
4.1. Nikkel katalytisk metode:
Syntesen av Benzimidazol ved bruk av nikkelkatalysator realiseres ved CN-krysskoblingsreaksjonen av aromatiske aminer gjennom karbonylmellomprodukter. Følgende er de spesifikke syntesetrinnene:
Trinn 1: Under basiske forhold fremstilles aromatiske aminhydroksider og omdannes til aromatiske amindonorer. I reaksjonen er det nødvendig å bruke et metallreduksjonsmiddel (som Zn) for å redusere nitrogenatomet til det aromatiske aminet.
Trinn 2: Donoren og karbenet (CHCl3/TMF/Ni) ble tilsatt til reaksjonen, og katalysatoren ble redusert til Ni(0) med Ni(CO)4 for å danne et karbonylmellomprodukt, som ble dannet av addisjonsreaksjon med karben.
Trinn 3: Under oppvarming og omrøring danner mellomproduktet den tilsvarende forbindelsen av Benzimidazol gjennom intern protonoverføring, og produktet kan renses ved vannekstraksjon og kolonnekromatografi.
4.2. Palladium katalysert metode:
Å bruke palladiumkatalysator for å syntetisere Benzimidazol er en metode med høy selektivitet, høyt utbytte og rask reaksjonshastighet. Trinnene for denne metoden er som følger:
Trinn 1: Kondensasjonsreaksjon av anilin og aromatisk syre (eller funksjonalisert arylhalogenid) under basiske forhold for å generere aromatisk syrebenzamid.
Trinn 2: tilsetning av en palladiumkatalysator og et alkalisk stoff for å få det aromatiske syrebenzamidet til å gjennomgå en dehydreringsreaksjon for å danne et aromatisk amid, og deretter reagere med et aldehyd eller en keton for å generere et mellomprodukt som inneholder NC- og CC-bindinger.
Trinn 3: Mellomproduktet reduseres deretter katalytisk med en palladiumkatalysator for å danne det tilsvarende produktet av Benzimidazol.
Avslutningsvis har den metallkatalyserte syntesen av Benzimidazol mange fordeler, som god spesifisitet, høy effektivitet, økonomi og enkel betjening. Denne artikkelen beskriver de to vanligste metodene for syntese av Benzimidazol: nikkel-katalysert og palladium-katalysert. Spesielt palladiumkatalysemetoden har blitt mye brukt i industriell produksjon av Benzimidazol på grunn av dens fordeler med høy selektivitet, rask reaksjonshastighet og enkel operasjon.
I tillegg er det noen andre syntetiske metoder, slik som kondensasjonsreaksjonen av naftalen og urea for å generere Benzimidazol og lignende. Generelt sett er det forskjellige syntetiske metoder for Benzimidazol, og en passende metode kan velges i henhold til forskjellige reaksjonsbetingelser og reaksjonssystemer.