Tirzepatid(lenke:https://www.bloomtechz.com/synthetic-chemical/peptide/tirzepatide-powder-cas-2023788-19-2.html), med en kjemisk formel på C184H282N50O60S2, inneholder 184 karbonatomer, 282 hydrogenatomer, 50 nitrogenatomer, 60 oksygenatomer og 2 svovelatomer. Det er et hvitt pulveraktig stoff som er tilgjengelig som en injeksjon. Under fremstillingsprosessen må reaksjonsproduktet renses og raffineres mange ganger for å oppnå høy renhet. Ved klinisk bruk må renheten til stoffet nå mer enn 99,5 prosent. Uløselig i vann, lett løselig i etanol, godt løselig i metanol. Imidlertid er løseligheten til denne forbindelsen i andre løsningsmidler ikke rapportert. Et biomakromolekyl sammensatt av polypeptider må vurdere mange faktorer i prosessen med forberedelse, bruk og lagring for å sikre kvaliteten og stabiliteten. Det er en ny biosimilær utviklet av Lilly og Boehringer Ingelheim, som tilhører den doble hormon-reseptoragonisten (GLP-1/GCG).
Tirzepatide, en ny biosimilær utviklet av Lilly og Boehringer Ingelheim, tilhører klassen av doble hormon-reseptoragonister (GLP-1/GCG). Molekylet er komplekst og består av flere aminosyrerester. Forberedelsesprosessen krever flertrinns organisk syntese og rensing for å oppnå produkter med høy renhet.
1. Aktivering av aminosyremonomerer:
Forberedelsesprosessen for Tirzepatide må først forberede hver aminosyremonomer og aktivere den for bruk i etterfølgende syntese. Aktiveringsmetoden bruker den såkalte N,N-dimetylkarbamat (DMAP) aktiveringsstrategien. Denne tilnærmingen gjør at aminosyrer kan reageres med DMAP for å danne mellomprodukter som kan reageres videre med andre forbindelser. Ta alanin som et eksempel, det første trinnet reagerer det med DMAP og DCC for å danne et DMAP-aktivert mellomprodukt av alanin. Deretter kondenseres mellomproduktet med andre aminosyrer som glutaminsyre for å danne 2-peptid, 3-peptid eller lengre polypeptidsekvens.
2. Syntese av Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu og Lys-Glu-Val-Lys-Asp-tripeptider:
Tyr, Gly, Phe, Leu, Lys, Glu, Val, Asp 8 typer aminosyremonomerer er koblet sammen gjennom aktiveringsmetoden til N,N'-diklorheximin for å danne Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu og Lys -Glu- Val-Lys-Asp to tripeptider. Ta Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu som et eksempel, kondenser først Tyr og Gly for å danne Tyr-Gly; kondenser deretter dette mellomproduktet med henholdsvis Gly, Phe og Leu for å danne 4-peptidsekvensen Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu; Til slutt blir denne 4-peptidsekvensen reagert videre med andre forbindelser som GCG, GLP-1 osv. for å oppnå det komplette Tirzepatide.
3. Ligering av GCG C-terminal:
Interaksjon mellom GlyArgProArgArgGln(1)OH og 2,6-dimetylfenylisocyanat gir mellomprodukt 1. Dette mellomproduktet ble reagert med Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-tripeptidet fremstilt i forrige trinn for å danne tetrapeptidet Tyr-Gly- Gly-Phe-Leu-GlyArgProArgArgGln(1)OH koblet til C-terminalen til GCG. Etter reaksjonen kreves flere rensinger og katalytisk hydrogenering for å forbedre renheten og kvaliteten til produktet.
4. Ligering av GLP-1 C-terminal:
Aktiver Lys-Glu-Val-Lys-Asp-tripeptidet i DMF, og reager deretter med tetrapeptidet oppnådd i forrige trinn for å danne Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-GlyArgProArgArgGln(1)-Lys-Glu-Val-Lys - Asp heptapeptid. Etter reaksjonen kreves flere rensinger og katalytisk hydrogenering for å forbedre renheten og kvaliteten til produktet.
5. N-terminal merking:
I det siste trinnet må N-terminalen til Tirzepatide merkes. Kombiner Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-GlyArgProArgArgGln(1)-Lys-Glu-Val-Lys-Asp heptapeptid med N-metylmalonyl-L-arginin-N'-tert-butoksykarbonyl (N-metylpropan-2- oksy-karbonyl-L-arginin-Nt-butylester) (MPAC) reaksjon for å danne merket tirzepatid.
Samlet sett krever laboratoriesyntesemetoden til Tirzepatide organisk syntese og rensing i flere trinn, inkludert aktivering av aminosyremonomerer, kobling av tripeptider og tetrapeptider, katalytisk hydrogenering og merking. I hvert trinn må reaksjonsbetingelsene kontrolleres for å sikre kvaliteten og stabiliteten til produktet. Selv om prosessen er komplisert og tidkrevende, kan Tirzepatide-produkter med høy renhet oppnås gjennom denne metoden, og dermed sikre kvaliteten og sikkerheten til medisinene.
Tirzepatide er et polypeptidmolekyl som inneholder flere aminosyrerester, som er kjemisk mangfoldig og kompleks.
1. Molekylstruktur:
Den molekylære strukturen til Tirzepatide består av det N-terminale GLP-1-peptidet, det C-terminale GCG-peptidet og det langkjedede peptidet som forbinder de to. Blant dem er GLP-1- og GCG-peptider to biologisk aktive peptider som kan utøve terapeutiske effekter ved å målrette mot GLP-1- og GCG-reseptorer. Langkjedede peptider er sammensatt av flere aminosyrerester, inkludert noen unaturlige aminosyrer (som Arg, Pro, Gln, etc.) og spesielle strukturelle enheter (som N-etylmalonyl-L-arginin-N' - tert-butoksykarbonyl og 3-metoksytyrosin). I det langkjedede peptidsegmentet er det også to N-alkylerte prolinrester, og innføringen av disse strukturelle enhetene kan forbedre stabiliteten og effektiviteten til Tirzepatide.
2. Løselighet:
Løseligheten til Tirzepatide påvirkes av mange faktorer, som løsningsmiddel, pH-verdi, ionestyrke osv. I vann er løseligheten til Tirzepatide på grunn av den komplekse molekylstrukturen lav, omtrent 0.{{1} } mg/ml. Ved høyere pH-verdier øker løseligheten av Tirzepatide, men ved for lave eller høye pH-verdier blir den ustabil og brytes ned. I tillegg kan Tirzepatide også løses i noen organiske løsemidler, som formamid, etanol, DMSO, etc.
3. Stabilitet:
Since Tirzepatide contains multiple amino acid residues and unnatural amino acids, its stability is affected by various factors, such as temperature, pH value, light and so on. Under conventional hot and humid conditions (40°C, 75% relative humidity), Tirzepatide has good stability and can maintain long-term stability. However, Tirzepatide is prone to degradation and inactivation under high temperature (>60 grader) eller lav temperatur (<4°C) conditions. In addition, Tirzepatide is also prone to degradation at too low or too high a pH, so it needs to be stored at an appropriate pH. Tirzepatide is also easily inactivated under light conditions, so direct sunlight, ultraviolet radiation and other effects should be avoided.
4. Surhet og alkalitet:
Siden Tirzepatide inneholder flere aminosyrerester, har det visse syre-base egenskaper. I vann er løsningen av Tirzepatide svakt sur, og pH-verdien er omtrent 5-6. Under svake sure forhold er det mer sannsynlig at Tirzepatide brytes ned og inaktiveres, så det må lagres ved en passende pH-verdi. I tillegg har Tirzepatide også en viss bufferkapasitet, og kan opprettholde en viss stabilitet og biologisk aktivitet ved forskjellige pH-verdier.
5. Termokjemiske egenskaper:
The thermochemical properties of Tirzepatide mainly include melting point, heat, and thermal decomposition. Due to its complex molecular structure, the melting point of Tirzepatide is difficult to determine. In terms of heat, the heat of combustion of Tirzepatide is -1412 kJ/mol, indicating that it is an exothermic reaction. In terms of thermal decomposition, Tirzepatide can decompose under high temperature conditions (>200 grader). Gassene som produseres under den termiske nedbrytningsprosessen er hovedsakelig karbondioksid, karbonmonoksid, svovelsyregass, etc., så det er nødvendig å unngå påvirkning av høye temperaturforhold under lagring og bruk.
Avslutningsvis er Tirzepatide et polypeptidmolekyl som inneholder flere aminosyrerester, og dets kjemiske egenskaper påvirkes av ulike faktorer. Tirzepatid har en viss løselighet, bufferkapasitet og syre-base egenskaper, og kan opprettholde langsiktig stabilitet under passende forhold. Imidlertid, under forhold som for lav eller for høy pH-verdi, for lav eller for høy temperatur og lys, brytes Tirzepatide lett ned og inaktiveres. Derfor er det nødvendig å være oppmerksom på påvirkningen av disse faktorene ved oppbevaring og bruk av Tirzepatide, og ta passende beskyttelsestiltak for å sikre dets effekt og sikkerhet.