Shaanxi BLOOM Tech Co., Ltd. er en av de mest erfarne produsentene og leverandørene av palonosetron hcl cas 135729-62-3 i Kina. Velkommen til engros bulk høykvalitets palonosetron hcl cas 135729-62-3 for salg her fra vår fabrikk. God service og rimelig pris er tilgjengelig.
Palonosetron hcler en svært selektiv og potent andre-generasjons 5-HT₃-reseptorantagonist. Det unike isokinolinringsystemet og tiazolskjelettet i molekylstrukturen gir den en kinetisk fordel i forhold til første-generasjons legemidler. Dette stoffet binder seg til 5-HT₃-reseptoren med høy affinitet gjennom en allosterisk reguleringsmekanisme, og blokkerer ikke bare eksitasjonsoverføringen av perifere vagale nerveterminaler, men enda viktigere, det kan direkte hemme reseptoraktiveringen av brekningssenteret i medulla oblongata, og dermed oppnå sentralt og periphert kontroll på både det sentrale og peripale nivået. Dens viktigste egenskap er den negative synergieffekten - når stoffet binder seg til en reseptorunderenhet, induserer det en endring i hele reseptorkonformasjonen, noe som reduserer bindingsevnen til andre agonister til tilstøtende steder. Denne "occupation lock out"-mekanismen sikrer en vedvarende og stabil antiemetisk effekt. Sammenlignet med korttidsvirkende legemidler som ondansetron, har palonosetron en eliminasjonshalveringstid på ca. 40 timer i kroppen, og det har potensielle krysshemmingseffekter på NK-1-nevralebanen mediert av P-substans. Dette gjør dens forebyggende effekt på kjemoterapi-indusert forsinket brekninger spesielt fremtredende. En enkelt 0,25 mg intravenøs administrering kan kontinuerlig utøve blokkerende effekter gjennom risikoperioden (akutte og forsinkede faser), og denne utmerkede integrasjonen av farmakodynamikk og farmakokinetikk etablerer dens uerstattelige hjørnesteinsposisjon i svært emetogene kjemoterapiregimer.
|
|
|
|
Kjemisk formel |
C19H25ClN2O |
|
Nøyaktig messe |
332 |
|
Molekylvekt |
333 |
|
m/z |
332 (100.0%), 334 (32.0%), 333 (20.5%), 335 |
|
Elementær analyse |
C, 68,56; H, 7,57; Cl, 10,65; N, 8,42; O, 4,81 |
Palonosetron HCl, som en svært spesifikk 5-HT3 (5-hydroksytryptamin 3) reseptorantagonist, har vist utmerket effekt på det medisinske området, spesielt i behandlingen av kjemoterapi-indusert kvalme og oppkast (CINV). Dens molekylære struktur er genialt designet for å binde og blokkere 5-HT3-reseptorer tett. Denne sterke affiniteten sikrer at stoffet effektivt kan hemme brekningsrefleksen mediert av 5-HT (5-hydroksytryptamin), samtidig som man unngår unødvendige interaksjoner med ikke-målreseptorer. Derfor har den nesten ingen affinitet for andre reseptortyper eller viser bare ekstremt lav affinitet, noe som reduserer risikoen for bivirkninger sterkt.
5-HT3-reseptorer spiller en avgjørende rolle i menneskekroppen, hovedsakelig distribuert i nøkkelområder i nervesystemet som er ansvarlige for å regulere brekningsrefleksen, inkludert brekningssenteret i medulla oblongata og kjemoreseptorsonen, samt perifere vagusnerveender. Disse områdene er avgjørende for å opprettholde normale fysiologiske funksjoner, men de er også de viktigste virkestedene for kjemoterapi-indusert kvalme og oppkast.
Når kjemoterapimedisiner kommer inn i kroppen, stimulerer de kromaffinceller i tynntarmen til å frigjøre store mengder 5-HT. Disse frigjorte 5-HT-ene binder seg deretter til 5-HT3-reseptorer lokalisert på de afferente fibrene i vagusnerven, og aktiverer en rekke komplekse nevrofysiologiske responser, som til slutt fører til forekomsten av brekningsrefleksen. Denne prosessen gir ikke bare stort ubehag for pasienter, men kan også påvirke etterlevelsen og effekten av kjemoterapi.
Palonosetronhydroklorid, gjennom sin potente og selektive 5-HT3-reseptorantagonisme, kan effektivt forhindre binding av 5-HT til disse reseptorene, og dermed hemme initiering og vedlikehold av brekningsrefleksen, og gir effektiv antiemetisk beskyttelse for pasienter som gjennomgår kjemoterapi. I tillegg, på grunn av dets lave bivirkninger, kan palonosetronhydroklorid også bidra til å forbedre pasientenes livskvalitet, slik at de kan gjennomføre kjemoterapikurs mer jevnt.
Syntesemetoder
Rute 1
Det er en kort introduksjon til syntesen av palonosetronhydroklorid fra 1,8-naftalen dikarboksylsyreanhydrid som utgangsmateriale.
1,8-naftalen-dikarboksylsyreanhydrid+H2→ 1,8-naftalen-dikarboksylsyre
1,8-naftalen dikarboksylsyreanhydrid reagerer først med fortynnet saltsyre i en blandet løsning av etanolvann (v/v=3:2). Etter tilsetning av en passende mengde palladium (Pd/C) katalysator og dispergering av den på karbon, utføres en hydrogeneringsreaksjon for å oppnå den tilsvarende 1,8-naftalen dikarboksylsyre (NPA). Dette trinnet er hovedsakelig rettet mot å redusere karbonylgruppen til anhydrider til karbonylgruppen til aldehyder.
C12H8O4+ NH3→ 1,8-naftyleddiksyre
Løs opp NPA oppnådd i trinn 1 i en blandet løsning av ammoniakkvann/isopropanol og reager under høyt trykk for å oppnå den tilsvarende aminosyren (NAP). Kontrollen av reaksjonstemperatur og tid har en betydelig innvirkning på utbytte og produktsystem.
1,8-naftyleddiksyre+SOCl2→ 1,8-naftylacetylklorid
Reager NAP oppnådd i trinn 2 med klorsulfitt (SOCl2) for å oppnå det tilsvarende sulfonylkloridkomplekset. Under denne prosessen bør vann unngås fra å komme inn i reaksjonssystemet for å unngå å påvirke reaksjonen.
1,8-naftylacetylklorid+C6H5CH=CH2→ fenylmetylen N-sulfonyl-N - (1-naftyl)formamid
Sulfonylkloridet oppnådd i trinn 3 kondenseres med fenyletylen for å oppnå den tilsvarende fenylmetylen N-sulfonyl-N - (1-naftyl)formamidforbindelse.
Fenylmetylen N-sulfonyl-N - (1-naftyl)formamid+NaOH → C19H25ClN2O
Forbindelsen oppnådd i trinn 4 omsettes med natriumhydroksid (NaOH) for å gjennomgå nukleofile addisjons- og interne acyleringsreaksjoner for å oppnå palonosetronhydroklorid.
Rute 2
Det er å bruke tetrahydronaftalen som utgangsmateriale, og de spesifikke trinnene er som følger:
C10H12+O2 → C10H10O+H2O
For det første gjennomgår tetrahydronaftalen en oksidasjonsreaksjon med oksygen. Vanlige oksidanter inkluderer ammoniumpersulfat (NH4) 2S2O8 eller kaliumpersulfat K2S2O8. Denne reaksjonen vil generere det tilsvarende tetrahydronaftalenketonet.
C10H10O+SOCl2→ tetrahydronaftalensulfonylklorid+HCl
Reager tetrahydronaftalenketonet oppnådd i trinn 1 med klorsulfitt (SOCl2), og utfør sulfoneringsreaksjonen under passende løsningsmidler og betingelser for å oppnå det tilsvarende tetrahydronaftalenketonsulfonylkloridkomplekset.
Tetrahydronaftonsulfonylklorid+R-NH2→ Tetrahydronaftonsulfonamid R+HCl
Utfør en kondensasjonsreaksjon mellom tetrahydronaftalensulfonylkloridet oppnådd i trinn 2 og den tilsvarende aminforbindelsen. I denne reaksjonen kan aminforbindelser være en del av forløpermolekylene til Palonosetron eller forbindelser med lignende strukturer. Kondensasjonsreaksjoner utføres vanligvis under alkaliske forhold, og vanlig brukte baser inkluderer natriumkarbonat (Na2CO3) eller natriumbikarbonat (NaHCO)3).
Tetrahydronaftalensulfonamid-R+NaOH → C19H25ClN2O+Na2SÅ3+H2O
Utsett kondensasjonsproduktet oppnådd i trinn 3 for passende alkaliske forhold, for eksempel bruk av natriumhydroksid (NaOH) eller natriumbikarbonat (NaHCO3)-løsning for cykliseringsreaksjon. Denne cykliseringsreaksjonen vil føre til nukleofile addisjons- og endoacyleringsreaksjoner i molekylet, og til slutt dannesPalonosetron HCl.
Toksikologisk forskning
Kreftfremkallende egenskaper
I en 104 ukers karsinogenitetsstudie av CD-1-mus ble dyrene oralt behandlet med palonosetron i doser på 10, 30 og 60 mg/kg/dag, og resultatene viste at palonosetron var ikke-kreftfremkallende. Det systemiske eksponeringsnivået (plasma-AUC) av palonosetron generert av den høyeste eksperimentelle dosen er 150-289 ganger det anbefalte eksponeringsnivået for mennesker etter intravenøs administrering av 0,25 mg palonosetron (AUC=29.8ng. h/ml). I en 104 ukers karsinogenitetsstudie på SD-rotter, ble hann- og hunnrotter administrert oralt palonosetron i doser på henholdsvis 15, 30 og 60 mg/kg/dag og 15, 45 og 90 mg/kg/dag. Den høyeste dosen ga en systemisk palonosetroneksponering (plasma-AUC) som var 137-308 ganger anbefalt human doseeksponering. Bruk av palonosetron økte forekomsten av benign binyrefeokromocytom og blandet benign og ondartet feokromocytom hos hannrotter, insidensraten av pankreasøycelleadenom, blandet adenom og sarkom, og hypofyseadenom hos hannrotter, mens det førte til forekomst av hunnrotter hos hunnrotter. adenom og sarkom, og forekomsten av thyreoidea C-celleadenom, blandet adenom og sarkom.
Foranderlighet
Bakteriell Ames-test, kinesisk hamster-ovariecelle-mutagenisitetstest, in vitro-test for levercelleforstyrrelse DNA-syntese (UDS) eller musemikronukleustest viste at palonosetron ikke har noen mutagen toksisitet. Imidlertid har palonosetron kromosomavvik i eggstokkceller fra kinesisk hamster.
Reproduksjonstoksisitet
Når det gis oralt til rotter i en dose på 60 mg/kg (ca. 1894 ganger anbefalt intravenøs dose for mennesker basert på kroppsoverflate), har det ingen effekt på fertiliteten og reproduksjonsevnen til hann- og hunnrotter.
Palonosetron HCl, tilhører klassen av serotonin 5-HT3-reseptorantagonister. Den viser høy effekt og affinitet for 5-HT3-reseptoren, med en IC50-verdi på 0,24 nM for 5-HT3A og en pKi-verdi på 10,4. Denne medisinen viser en langsom dissosiasjonshastighet, og hemmer effektivt 5-HT-indusert forbedring av cellulære responser på substans P både in vitro og in vivo.
Det gis som en injeksjon, vanligvis i en dose på 0,25 mg for voksne for å forhindre CINV, gitt intravenøst over 30 sekunder, omtrent 30 minutter før starten av kjemoterapi. Ved postoperativ kvalme og oppkast administreres en lavere dose på 0,075 mg intravenøst i løpet av 10 sekunder umiddelbart før anestesiinduksjon.
Lagringen bør være ved en kontrollert temperatur på 20-25 grader (68–77 grader F), med kortvarig reise som tillater temperaturer på 15–30 grader (59–86 grader F), samtidig som den forhindrer frysing og beskytter mot lys.
Oppsummert,Palonosetron HCler et effektivt og avgjørende medikament for å håndtere kvalme og oppkast forbundet med kjemoterapi, som forbedrer pasientenes livskvalitet under behandling.
Palonosetronhydroklorid er en svært selektiv og affinitet 5-HT3-reseptorantagonist, som tilhører andre-generasjons antiemetika. Siden det dukket opp tidlig på det 21. århundre, har det blitt et viktig medikament for å forhindre kjemoterapi{13}}indusert kvalme og oppkast (CINV) og postoperativ kvalme og oppkast (PONV). Kjemoterapiindusert kvalme og brekninger (CINV) har lenge vært en av hovedbivirkningene i kreftbehandling, og har alvorlig påvirket pasientenes livskvalitet og behandlingsoverholdelse. På slutten av 1980-tallet til begynnelsen av 1990-tallet markerte den vellykkede utviklingen av første generasjons 5-HT3-reseptorantagonister som Ondansetron, Granisetron og Dolasetron et viktig gjennombrudd i behandlingen av CINV. Imidlertid har klinisk praksis gradvis avdekket de åpenbare begrensningene til førstegenerasjonsmedisiner: deres halveringstid er kort (vanligvis 3-9 timer), deres effektivitet i behandling av forsinket CINV (kvalme og oppkast som oppstår innen 24 timer til flere dager etter kjemoterapi) er begrenset, og noen pasienter kan fortsatt oppleve gjennombruddssymptomer på oppkast. Disse manglene har fått den farmasøytiske industrien til å søke nye 5-HT3-reseptorantagonister med lengre varig effekt og høyere reseptoraffinitet. I denne sammenheng har Helsinn Healthcare (nå Helsinn Group) i Sveits lansert et forsknings- og utviklingsprogram for et nytt antiemetikum. Selskapet har lang erfaring innen støttende tumorterapi og anerkjenner den kliniske verdien av å utvikle en ny generasjon 5-HT3-reseptorantagonister med lengre virkningsvarighet og sterkere effekt. Denne strategiske beslutningen førte direkte til Palonosetrons oppdagelse.
Populære tags: palonosetron hcl cas 135729-62-3, leverandører, produsenter, fabrikk, engros, kjøp, pris, bulk, til salgs