Lixisenatid peptid

Dens molekylære struktur har blitt finmodifisert for å binde og aktivere GLP-1-reseptoren (en klassisk B-klasse G-proteinkoblet reseptor) på cellemembranen med høy spesifisitet og affinitet, GPCR). Når det først binder seg til det ekstracellulære domenet til reseptoren, vil det forårsake en dyp endring i reseptorkonformasjonen, og derved aktivere det koblede eksitatoriske Gs-proteinet. Gs-proteinet aktiverer deretter adenylatsyklasen (AC) på cellemembranen, og katalyserer omdannelsen av ATP til en andre budbringer, noe som resulterer i en skarp og doseavhengig økning i nivåer av intracellulært syklisk adenosinmonofosfat (cAMP).

Den massive akkumuleringen av cAMP er navet i hele signaltransduksjonen, som deretter aktiverer to ekstremt kritiske nedstrømsveier parallelt: proteinkinase A (PKA)-banen og utvekslingsprotein 2 (Epac2)-signalveien direkte aktivert av cAMP. Den synergistiske effekten av disse to banene regulerer ikke bare raskt aktiviteten til forskjellige ionekanaler for å fremme vesikkelfrigjøring, men fremmer også ekspresjonen av iletingener på transkripsjonsnivå og deltar i spredning og anti-apoptotisk beskyttelse av bukspyttkjerteløyceller.

Innenfor bukspyttkjerteløyceller utløser induksjon av forhøyet cAMP av liraglutid en rekke komplekse biokjemiske kaskadereaksjoner. Det fremmer først frigjøringen av kalsiumioner (Ca2+) fra intracellulære kalsiumlagringsbassenger som det endoplasmatiske retikulumet, mens det lukker ATP-sensitive kaliumkanaler (K-ATP) på cellemembranen gjennom PKA-fosforylering, noe som fører til depolarisering av cellemembranen. Denne potensielle endringen fremmer ytterligere den omfattende åpningen av spenningsavhengige kalsiumkanaler (VDCC) på cellemembranen, noe som fører til rask tilstrømning av ekstracellulær Ca2+.

Økningen i lokal Ca2+konsentrasjon utløste til slutt migreringen av iletinholdige mikrobobler til cellemembranen og fusjonsutstrømning (eksocytose), som effektivt gjenopprettet den tidlige (første fasen) iletinsekresjonen som vanligvis ble skadet hos type 2-diabetikere.

Nøkkelpunktet her er at den sekresjonsfremmende prosessen til Lysimab er strengt regulert av den "glukoseavhengige" mekanismen.

Dette betyr at bare når det er en unormal økning i glukosekonsentrasjonen i blodet (som etter inntak av karbohydrater), kan det forsterkede cAMP-signalet virkelig omdannes til drivkraften for iletinsekresjon når cellene produserer tilstrekkelig ATP på grunn av glukosemetabolismen. Tvert imot, når pasienter er på tom mage eller har normale eller lave blodsukkernivåer, er denne biokjemiske veien naturlig "sovende", og dens iletinsekresjonsfremmende effekt vil bli ekstremt svekket eller til og med stoppet. Denne iboende 'intelligente bremsemekanismen' reduserer fundamentalt risikoen for dødelig hypoglykemi i klinikkpraksis.

Diabetikere av type 2 er ikke bare en sykdom med utilstrekkelig iletinsekresjon, men også en sykdom med unormal hyperglukagonsekresjon. I bukspyttkjerteløyceller hemmes også feil sekresjon av glukagon på en strengt glukoseavhengig måte. For tiden mener det akademiske samfunnet at denne hemmende effekten inkluderer både direkte virkning av legemidler på GLP-1-reseptorer på celleoverflaten og lokal parakrinhemming ved å stimulere tilstøtende celler til å skille ut iletin og somatostatin.

Lixisenatid peptidfremmer sterkt glykogennedbrytning og glukoneogenese i leveren under fysiologiske forhold. Ved å effektivt undertrykke bølgen av postprandial glukagon, kuttes den overdrevne produksjonen av endogen glukose fra leveren. Denne doble hormonreguleringsventilen av "insulinotrop+hypoglykemisk" er avgjørende for å kontrollere postprandiale blodsukkertopper fra kilden.

Dette er det mest stolte «kjernevåpenet» som en korttidsvirkende GLP-1-reseptoragonist. I motsetning til langtidsvirkende GLP-1-reseptoragonister, som virker kontinuerlig på reseptorer i 24 timer, kan langtidsvirkende formuleringer forårsake rask desensibilisering og rask toleranse av gastrointestinale vagusnervereseptorer (takyfylakse) i løpet av få uker. Deres intermitterende daglige administrering unngår perfekt denne toleransen, slik at deres evne til å forsinke magetømming opprettholdes i lang tid. Hovedsakelig ved å aktivere vagusnerve-relaterte nerver i mage-tarmkanalen, overføres metthetssignalet til hjernestammen.

Og så hemmer vagusnerven sterkt peristaltikken og sammentrekningen av gastrisk glatt muskel, og bremser derved betydelig og vedvarende hastigheten på mageinnholdet som slippes ut i tolvfingertarmen. Denne fysiske "strupende" effekten forlenger i stor grad hastigheten med hvilken karbohydrater i mat brytes ned, absorberes og kommer inn i portvenesystemet av fordøyelsesenzymer i tynntarmen. Absorpsjonskurven for postprandial glukose har blitt jevnet fra en "bratt topp" til en "svak bakke", noe som effektivt reduserer de voldsomme svingningene i postprandial blodsukker (glukosedrift), og reduserer derved den metabolske belastningen på bukspyttkjertelens øyceller.

I tillegg til sin rolle i perifere organer som bukspyttkjertelen og mage-tarmkanalen, har Liraglutid også evnen til å krysse BBB (BBB) ​​eller direkte virke på periventrikulære organer med ufullstendig BBB, slik som det bakre området (Area Postrema). Det kan i dybden påvirke viktige energimetabolisme og metthetsreguleringssentre som den buede kjernen (ARC) i hypothalamus. På det synaptiske nivået av nevroner aktiveres på den ene siden POMC/ART (melanokortin/kokain amfetaminregulert transkript) nevroner som produserer signaler om anoreksi og metthetsfølelse.

Og på den annen side, hemmes NPY/AgRP-neuroner som produserer signaler om sult indirekte. Ved å regulere denne dobbelte sentralnervesystemkretsen kan pasienter effektivt forbedre følelsen av metthet under spiseprosessen, be dem om å avslutte spiseatferden på forhånd, og psykologisk redusere ønsket om mat med høyt kaloriinnhold som høyt sukker og høyt fett. Denne mekanismen for å redusere totalt kaloriinntak fra topp til bunn gjennom "hjernetarmaksen" bidrar ikke bare til å opprettholde blodsukkerhomeostasen ytterligere i hele kroppen, men gir også klinisk gunstig lett til moderat vekttap for de fleste type 2 diabetikere med overvekt og fedme.