4,6-diklor-2-metylpyrimidin CAS 1780-26-3

1. Nøkkelmiddel av det antihypertensive stoffet Moxonidine
Mosonidin er en selektiv imidazolin I 1 reseptoragonist som brukes til behandling av mild til moderat primær hypertensjon. Virkningsmekanismen er å aktivere imidazolinreseptorer i sentralnervesystemet, redusere aktiviteten i det sympatiske nervesystemet og dermed oppnå effekten av å senke blodtrykket. Sammenlignet med tradisjonelle sentrale antihypertensiva som klonidin, har moxonidin ekstremt lav affinitet for alfa-adrenerge reseptorer.

Resulterer i betydelig reduserte bivirkninger som munntørrhet og døsighet, og bedre klinisk toleranse.

Spiller en uerstattelig rolle i syntesen av moxonidin. Nærmere bestemt inneholder det molekylære skjelettet til moxonidin en 2-metyl-4,6-disubstituert pyrimidinring, og det er utgangsmaterialet for å konstruere dette skjelettet. Ved selektivt å erstatte to kloratomer med metoksy- og guanidingrupper (eller deres ekvivalenter), kan den komplette molekylstrukturen til moxonidin gradvis settes sammen.

I industrien brukes vanligvis en trinnvis--substitusjonsstrategi: først blir stoffet utsatt for monometoksylering med natriummetoksyd ved lavere temperatur for å oppnå stoffet, og deretter utføres en ny nukleofil substitusjon med guanidinsalt ved høyere temperatur for til slutt å konstruere kjerneskjelettet til moxonidin.

2. Kjernemellomprodukt av anti-leukemimedisinen Dasatinib
Hvis moxonidin representerer bruken av dette stoffet i tradisjonelle småmolekylære legemidler, representerer dasatinib sin toppposisjon i målrettede anti-tumormedisiner.

I den molekylære strukturen til dasatinib er den 2-metyl-4,6-disubstituerte pyrimidinringen kjernekomponenten i farmakoforen. Pyrimidinringen er koblet til tiazol-pyrimidin-skjelettet gjennom en aminogruppe, og videre koblet til anilinfragmentet for å danne et komplett legemiddelmolekyl. De to kloratomene i produktet erstattes gradvis under synteseprosessen: det ene erstattes av et 2-aminotiazolfragment, og det andre erstattes av et substituert anilinfragment, som til slutt danner det aktive molekylet til dasatinib.

3. Et universelt plattformmolekyl for utvikling av-kreftmedisin
I tillegg til de to oppførte legemidlene nevnt ovenfor, har de også en bredere plattformverdi i utviklingen av anti-kreftmedisiner. Selve pyrimidinringen er kjerneskjelettet til mange metabolske anti-tumormedisiner (som 5-fluorouracil, capecitabin, gemcitabin, etc.), og gir en universell strategi for effektivt å konstruere multisubstituerte pyrimidiner.

I medisinsk kjemiforskning kan forskere bruke de doble reaksjonsstedene til4,6-diklor-2-metylpyrimidinå raskt konstruere pyrimidinforbindelsesbiblioteker gjennom kombinatoriske kjemimetoder.

For eksempel, ved først å erstatte ett amin i 4. posisjon og deretter bruke et annet nukleofilt reagens i 6. posisjon, kan hundrevis av pyrimidinderivater med forskjellige strukturer syntetiseres i løpet av kort tid for høy-gjennomstrømningsscreening av anti-tumoraktivitet. Denne "modulære syntese"-strategien har blitt tatt i bruk i stor utstrekning av flere farmasøytiske selskaper og forskningsinstitusjoner, og har akselerert oppdagelsesprosessen av nye anti-lederforbindelser.

4. Annen bruk av farmasøytiske mellomprodukter
I tillegg til moxonidin og dasatinib, har de også blitt brukt til å syntetisere forskjellige andre farmasøytisk aktive molekyler, inkludert men ikke begrenset til:
Antimikrobielle mellomprodukter: Ved å koble med ulike nitrogen-holdige heterosykler eller aromatiske aminer, kan pyrimidinforbindelser med bred-antibakteriell aktivitet konstrueres;

Antivirale legemiddelmellomprodukter: Pyrimidinring er det strukturelle grunnlaget for mange nukleosid antivirale legemidler (som lamivudin, entecavir, etc.) og kan brukes som en syntetisk blokk for ikke-nukleosid antivirale legemidler;
Medikamentmellomprodukter i sentralnervesystemet: Gitt at moxonidin i seg selv er et sentralt antihypertensivt medikament, har pyrimidin-ryggraden også blitt utforsket for syntese av andre CNS-aktive molekyler, slik som beroligende midler, hypnotika, antidepressiva, etc.

1. Forløper for syntese av soppdrepet Azoxystrobin
Amistar, et metoksyakrylat-soppdrepende middel utviklet av Syngenta, er et av verdens bestselgende-soppdrepende midler med et årlig salg på over 1 milliard dollar. Virkningsmekanismen er å hemme mitokondriell respiratorisk kjedekompleks III (cytokrom bc ₁ kompleks), blokkere soppenergiforsyning og oppnå bredspektret bakteriedrepende effekt. Azoxystrobin har høy aktivitet mot Ascomycota, Basidiomycota, Hemimycetes og Oomycetes sopp, og er mye brukt for sykdomsbekjempelse i avlinger som hvete, ris, soyabønner, druer og grønnsaker.

I synteseveien for azoksystrobin, 4,6-diklorpyrimidin (strukturelt svært lik4,6-diklor-2-metylpyrimidin, hvor bare 2-stillingen er hydrogen i stedet for metyl) er nøkkelutgangsmaterialet. I faktisk industriell produksjon kan lignende syntesestrategier oppnås ved demetylering eller direkte deltakelse som strukturelle analoger - først erstatte ett kloratom med et 2-hydroksybenzonitrilfragment, deretter konvertere det andre kloratomet til en metoksyakrylatsidekjede, og til slutt oppnå azoksystrobin eller dets analoger.

Enda viktigere, dens 2-metylsubstituent gir ytterligere strukturelt mangfold for syntese. Sammenlignet med usubstituert 4,6-diklorpyrimidin kan 2-metylderivater syntetiseres til azoksystrobinanaloger med ulik lipidløselighet og biologisk aktivitet, noe som er av stor betydning for å overvinne patogenresistens og utvide det bakteriedrepende spekteret.

2. Ugressmidler
Dette stoffet og dets strukturelle analoger (som 4,6-diklor-2-metyltiopyrimidin, CAS 6299-25-8) er viktige mellomprodukter for syntesen av salisylsyrepyrimidinherbicider.

Denne typen ugressmiddel tilhører acetylmelkesyresyntase (ALS)-hemmere, som hemmer ugrasvekst ved å blokkere biosyntesen av forgrenede aminosyrer, og har gode kontrolleffekter på bred-ugress og ugress.

Den spesifikke synteseveien er vanligvis som følger: ved å bruke den som råmateriale, utføres selektiv aminering eller alkoksylering ved posisjon 4, og deretter introduseres salisylsyrefragmenter i posisjon 6 for til slutt å oppnå målet herbicidmolekylet. Tilstedeværelsen av 2-metylgrupper kan regulere lipidvannfordelingskoeffisienten til molekyler, og derved påvirke bladabsorpsjonen og in vivo ledningsevnen til ugressmidler.

3. Andre plantevernmidler mellomprodukter
I tillegg brukes det også til å syntetisere:
Mellomprodukt av insektmidler: Pyrimidinring er en viktig strukturell enhet av neonikotinoide insektmidler, som kan brukes til å konstruere nye insektmiddelmolekyler;
Plantevekstregulatorer: Ved å introdusere spesifikke substituenter kan pyrimidinderivater med plantevekstregulerende aktivitet oppnås;
Forskning og utvikling av nye varianter av soppdrepende midler: En ny type SDHI (succinatdehydrogenasehemmer) soppdreper basert på pyrimidinskjelett er aktivt under utvikling, som er et viktig utgangspunkt for syntese.

1. Nitrogenholdige ligander og metallorganiske rammeverk (MOFs).
De siste årene har det dukket opp applikasjoner innen makings science. De to nitrogenatomene på pyrimidinringen har god koordinasjonsevne, mens kloratomene i posisjon 4 og 6 kan erstattes av ulike funksjonelle grupper, og dermed konstruere nitrogen-holdige ligander med spesifikk koordinasjonsgeometri og elektroniske egenskaper.

Denne typen ligand er mye brukt i syntesen av metallorganiske rammeverk (MOFs) og kovalente organiske rammeverk (COFs). For eksempel, ved å erstatte de to kloratomene i stoffet med pyridin- eller fenylgrupper, kan bidentat eller multidentat nitrogen-holdige ligander oppnås, som kan koordinere med metallioner (som Zn ² ⁺, Cu ² ⁺, Zr ⁴ ⁴, etc.) Denne typen materiale viser stort potensiale for bruk i gasslagring (H ₂, CO ₂), katalyse, sensing og medikamentlevering.

2. Optoelektroniske konverteringsmaterialer
Pyrimidinforbindelser har unike fordeler ved organisk optoelektronisk fremstilling på grunn av deres elektronmangelfulle egenskaper og utmerkede π-konjugeringsevne. Den kan brukes som en byggestein for å introdusere konjugerte aromatiske grupper gjennom Suzuki-kobling, Stille-kobling og andre reaksjoner for å syntetisere organiske halvlederfremstillinger med donorakseptorstrukturer (D-A).

Som brukes i enheter som organiske solceller (OSC), organiske-lysemitterende dioder (OLED) og organiske felt-effekttransistorer (OFET).

4,6-diklor-2-metylpyrimidiner verdt å nevne at innen organiske solceller anses pyrimidinbaserte reseptorfremstilling som potensielle kandidater til å erstatte tradisjonelle fullerenreseptorer på grunn av deres høye elektronaffinitet og gode molekylære stablingsegenskaper. Diklorstedet til produktet gir en fleksibel syntetisk plattform for å introdusere forskjellige konjugerte sidekjeder.

3. Fluorescerende prober og biologiske avbildningsreagenser
Ved å koble den med fluorescerende fargestoffer som fluorescein, rhodamin, BODIPY, etc., kan fluorescerende prober med pyrimidingjenkjenningsfunksjon fremstilles. Denne typen probe kan brukes til biomedisinsk forskning som intracellulær nukleinsyredeteksjon, enzymaktivitetsovervåking og medikamentscreening. Tilstedeværelsen av 2-metylgrupper bidrar til å forbedre cellemembranpenetrasjonen og den metabolske stabiliteten til sonden.